Dentre os pacientes portadores de fatores de risco cardiovasculares tanto em prevenção primária quanto em prevenção secundária, a taxa de eventos cardiovasculares ainda é elevada. Mesmo no grupo que recebe adequado tratamento com estatinas, ainda há risco cardiovascular residual. Como observado em estudos epidemiológicos e de randomização mendeliana, os triglicérides elevados são marcadores de risco para eventos isquêmicos nessa população. Entretanto, em estudos randomizados, medicações para o tratamento dos triglicérides, como fibratos, ácido nicotínico e ácidos graxos ômega 3, não apresentaram impacto na redução de eventos cardiovasculares quando associadas a tratamento médico otimizado, incluindo estatina.
Em estudo prévio na população japonesa com hipercolesterolemia que comparou estatina de baixa potência associada a 1,8 g de ácido eicosapentaenóico (EPA) com estatina isolada, houve menor risco de eventos coronários.

Tais considerações levaram ao desenvolvimento do estudo Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial (REDUCE-IT). O ácido etilicosapentaenoico é um EPA altamente purificado e estável capaz de reduzir os triglicérides associados à dieta em pacientes com hipertrigliceridemia importante, acima de 500 mg/dL. Paralelamente, pode ter efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e de estabilização da placa e da membrana. A hipótese desse estudo foi que ácido etilicosapentaenoico pode reduzir a taxa de eventos cardiovasculares quando comparado a placebo em indivíduos com hipertrigliceridemia como marcador de risco residual, apesar do uso de estatina.

O estudo REDUCE-IT randomizou 8.179 pacientes para o uso de ácido etilicosapentaenoico (2 g, duas vezes ao dia, associado à comida) e placebo contendo óleo mineral para mimetizar a cor e a consistência do EPA. A randomização foi estratificada de acordo com o risco cardiovascular, estando 30% dos indivíduos em prevenção primária e o restante em secundária. Foram incluídos indivíduos acima de 45 anos com doença cardiovascular estabelecida ou acima de 50 anos com diabetes e ao menos mais um fator de risco. Todos apresentavam triglicérides de jejum entre 150 e 499 mg/dL e LDL-c entre 41 e 100 mg/dL em uso de dose estável de estatina havia pelo menos quatro semanas. Foram excluídos aqueles com insuficiência cardíaca, doença hepática ativa, hemoglobina glicada acima de 10%, intervenção coronária programada, história de pancreatite crônica ou aguda e hipersensibilidade conhecida a peixe, marisco ou outros ingredientes do ácido etilicosapentaenoico ou do placebo.

O desfecho primário foi composto de morte cardiovascular, acidente vascular encefálico e infarto não fatais (incluindo infarto silencioso), revascularização coronária ou angina instável. O desfecho secundário foi composto de morte cardiovascular, infarto e acidente vascular encefálicos não fatais.

A população incluída foi constituída de 28,8% de mulheres com idade média de 64 anos, com LDL-c igual a 75 mg/dL, HDL-c, 40 mg/dL e triglicérides, 216 mg/dL. O tempo médio de acompanhamento foi de 4,9 anos. Ao final do estudo, observaram-se redução de 19,7% dos triglicérides no grupo de tratamento e aumento de 2,2% no grupo placebo, enquanto houve incremento no LDL-c de 3,1% no grupo de tratamento e de 10,2% no placebo. No grupo de tratamento, o desfecho primário ocorreu em 17,2% dos indivíduos, enquanto no placebo, em 22% (RR: 0,75; IC: 0,68-0,83; p < 0,001), sendo o número necessário para tratar (NNT) para evitar um evento do desfecho primário de 21 (IC95%: 15-33) em 4,9 anos de acompanhamento. Já o desfecho secundário ocorreu em 11,2% dos indivíduos no grupo de tratamento e em 14,8% no grupo placebo (RR: 0,74; IC: 0,65-0,83; p < 0,001), com NNT igual a 28 (IC95%: 20-47). Não houve diferenças em relação à ocorrência de eventos adversos sérios, levando à descontinuação do estudo entre os grupos. Entretanto, ocorreram mais sangramento não fatal e fibrilação atrial no grupo de tratamento, apesar de serem poucos eventos.

Os benefícios encontrados no estudo REDUCE-IT diferem dos observados anteriormente com os ácidos graxos ômega 3. Nesse estudo, observaram-se benefícios na ocorrência de eventos cardiovasculares em pacientes já em uso de estatina com LDL-c médio de 75 mg/dL e hipertrigliceridemia. Não se sabe se isso se deve à formulação purificada e estável de EPA ou à dose mais elevada de EPA utilizada nesse estudo. Entretanto, não se conhece o mecanismo pelo qual o ácido etilicosapentaenoico apresenta tais benefícios e as curvas de Kaplan-Meier sugerem que sejam benefícios tardios com uso mais prolongado. O leve aumento nas taxas de sangramento sugere que ácido etilicosapentaenoico tenha efeito antitrombótico associado, além de estabilizador de placa.

Assim, em pacientes com hipertrigliceridemia, com alto risco cardiovascular e em uso de estatina, o risco de eventos cardiovasculares isquêmicos foi reduzido pelo uso de ácido etilicosapentaenoico.

REFERÊNCIAS

  1. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, et al.

    Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia.

    N Engl J Med. 2019;380:11-22.