Dentre os pacientes portadores de fatores de risco cardiovasculares tanto em prevenção primária quanto em prevenção secundária, a taxa de eventos cardiovasculares ainda é elevada. Mesmo no grupo que recebe adequado tratamento com estatinas, ainda há risco cardiovascular residual. Como observado em estudos epidemiológicos e de randomização mendeliana, os triglicérides elevados são marcadores de risco para eventos isquêmicos nessa população. Entretanto, em estudos randomizados, medicações para o tratamento dos triglicérides, como fibratos, ácido nicotínico e ácidos graxos ômega 3, não apresentaram impacto na redução de eventos cardiovasculares quando associadas a tratamento médico otimizado, incluindo estatina.
Em estudo prévio na população japonesa com hipercolesterolemia que comparou estatina de baixa potência associada a 1,8 g de ácido eicosapentaenóico (EPA) com estatina isolada, houve menor risco de eventos coronários.

Tais considerações levaram ao desenvolvimento do estudo Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial (REDUCE-IT). O ácido etilicosapentaenoico é um EPA altamente purificado e estável capaz de reduzir os triglicérides associados à dieta em pacientes com hipertrigliceridemia importante, acima de 500 mg/dL. Paralelamente, pode ter efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e de estabilização da placa e da membrana. A hipótese desse estudo foi que ácido etilicosapentaenoico pode reduzir a taxa de eventos cardiovasculares quando comparado a placebo em indivíduos com hipertrigliceridemia como marcador de risco residual, apesar do uso de estatina.

O estudo REDUCE-IT randomizou 8.179 pacientes para o uso de ácido etilicosapentaenoico (2 g, duas vezes ao dia, associado à comida) e placebo contendo óleo mineral para mimetizar a cor e a consistência do EPA. A randomização foi estratificada de acordo com o risco cardiovascular, estando 30% dos indivíduos em prevenção primária e o restante em secundária. Foram incluídos indivíduos acima de 45 anos com doença cardiovascular estabelecida ou acima de 50 anos com diabetes e ao menos mais um fator de risco. Todos apresentavam triglicérides de jejum entre 150 e 499 mg/dL e LDL-c entre 41 e 100 mg/dL em uso de dose estável de estatina havia pelo menos quatro semanas. Foram excluídos aqueles com insuficiência cardíaca, doença hepática ativa, hemoglobina glicada acima de 10%, intervenção coronária programada, história de pancreatite crônica ou aguda e hipersensibilidade conhecida a peixe, marisco ou outros ingredientes do ácido etilicosapentaenoico ou do placebo.

O desfecho primário foi composto de morte cardiovascular, acidente vascular encefálico e infarto não fatais (incluindo infarto silencioso), revascularização coronária ou angina instável. O desfecho secundário foi composto de morte cardiovascular, infarto e acidente vascular encefálicos não fatais.

A população incluída foi constituída de 28,8% de mulheres com idade média de 64 anos, com LDL-c igual a 75 mg/dL, HDL-c, 40 mg/dL e triglicérides, 216 mg/dL. O tempo médio de acompanhamento foi de 4,9 anos. Ao final do estudo, observaram-se redução de 19,7% dos triglicérides no grupo de tratamento e aumento de 2,2% no grupo placebo, enquanto houve incremento no LDL-c de 3,1% no grupo de tratamento e de 10,2% no placebo. No grupo de tratamento, o desfecho primário ocorreu em 17,2% dos indivíduos, enquanto no placebo, em 22% (RR: 0,75; IC: 0,68-0,83; p < 0,001), sendo o número necessário para tratar (NNT) para evitar um evento do desfecho primário de 21 (IC95%: 15-33) em 4,9 anos de acompanhamento. Já o desfecho secundário ocorreu em 11,2% dos indivíduos no grupo de tratamento e em 14,8% no grupo placebo (RR: 0,74; IC: 0,65-0,83; p < 0,001), com NNT igual a 28 (IC95%: 20-47). Não houve diferenças em relação à ocorrência de eventos adversos sérios, levando à descontinuação do estudo entre os grupos. Entretanto, ocorreram mais sangramento não fatal e fibrilação atrial no grupo de tratamento, apesar de serem poucos eventos.

Os benefícios encontrados no estudo REDUCE-IT diferem dos observados anteriormente com os ácidos graxos ômega 3. Nesse estudo, observaram-se benefícios na ocorrência de eventos cardiovasculares em pacientes já em uso de estatina com LDL-c médio de 75 mg/dL e hipertrigliceridemia. Não se sabe se isso se deve à formulação purificada e estável de EPA ou à dose mais elevada de EPA utilizada nesse estudo. Entretanto, não se conhece o mecanismo pelo qual o ácido etilicosapentaenoico apresenta tais benefícios e as curvas de Kaplan-Meier sugerem que sejam benefícios tardios com uso mais prolongado. O leve aumento nas taxas de sangramento sugere que ácido etilicosapentaenoico tenha efeito antitrombótico associado, além de estabilizador de placa.

Assim, em pacientes com hipertrigliceridemia, com alto risco cardiovascular e em uso de estatina, o risco de eventos cardiovasculares isquêmicos foi reduzido pelo uso de ácido etilicosapentaenoico.
Referência bibliográfica: Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380:11-22.

 
Dra. Adriana Bertolami
Médica da Seção de Dislipidemias do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. CRM/SP: 116.967

Código Zinc: SABR.SA.19.08.1519

REFERÊNCIAS