As taxas de eventos coronários foram substancialmente reduzidas nas últimas décadas, em decorrência, entre outros fatores, do melhor tratamento hipolipemiante, principalmente pelo uso das estatinas.

Entretanto, em alguns casos, a redução recomendada de LDL-colesterol (LDL-c) não é atingida. Assim, outros tratamentos seguros e eficazes são necessários para a redução incremental de LDL-c.

O ácido bempedoico é uma molécula pequena que age na redução do LDL-c ao inibir a ATP citrato lipase, uma enzima-chave para a biossíntese de colesterol que atua na cadeia acima da HMG-CoA redutase. O ácido bempedoico é um pró-fármaco que necessita de ativação pela enzima acetil- CoA sintase 1 presente somente no fígado. Assim, um dos grandes diferenciais entre o ácido bempedoico e as estatinas é sua ação exclusiva no fígado.

Foram selecionados pacientes com doença aterosclerótica prévia, hipercolesterolemia familiar ou ambos que estivessem em uso da dose máxima tolerável de estatina, associada ou não a outro hipolipemiante, de forma estável nas quatro semanas que antecederam a seleção e com LDL-c acima de 70 mg/dL. Os critérios de exclusão foram o uso de genfibrozila ou de sinvastatina na dose de 40 mg/d. O uso de inibidores de PCSK9 era proibido quando iniciado quatro semanas antes da seleção, entretanto era permitido a partir da 24a semana de estudo caso o LDL-c estivesse acima de 170 mg/dL ou tivesse aumentado 25% do basal.

A randomização foi estratificada de acordo com a intensidade da terapia de base com estatina (baixa, moderada ou alta) e a presença ou ausência de hipercolesterolemia familiar. Os pacientes foram randomizados de forma 2:1 para receber ácido bempedoico (180 mg, uma vez ao dia) ou placebo. O desfecho primário foi de segurança analisado de acordo com a ocorrência de eventos adversos e alterações nos exames laboratoriais de segurança. O desfecho secundário (desfecho principal de eficácia) foi a variação em porcentagem de LDL-c do basal até a semana 12. Desfechos adicionais foram as variações percentuais do colesterol não HDL, colesterol total, apolipoproteína B e proteína C reativa do basal até 12 semanas.

Foram selecionados 3.395 indivíduos, dos quais 2.230 foram randomizados em 114 centros de cinco países. Um total de 1.488 pacientes recebeu ácido bempedoico, enquanto 742, placebo. A idade média da população foi de 66,1 anos, 1.628 (73%) eram homens, 2.176 (97,6%) tinham história de doença aterosclerótica e 79 (3,5%), de hipercolesterolemia familiar heterozigótica. Quanto ao uso de estatinas, 148 (6,6%) estavam em uso de estatina de baixa potência, 970 (43,5%), de potência moderada e 1.112 (49,9%), de alta potência. Um total de 172 (7,7%) dos indivíduos estava recebendo ezetimiba e 80 (3,6%), fibratos. O LDL-c basal foi de 103,2 ± 29,4 mg/dL.

Foram reportados eventos adversos em 1.167 (78,5%) dos indivíduos que estavam recebendo ácido bempedoico e em 584 (78,7%), placebo, tendo sido a maioria dos eventos classificada como leve a moderada. Os eventos adversos mais frequentes (que ocorreram em mais de 4% dos pacientes em cada grupo) foram nasofaringite, mialgia, infecção do trato respiratório superior, infecção urinária, artralgia, vertigem, espasmos musculares e diarreia, sendo as frequências semelhantes entre os dois grupos.

Eventos musculares ocorreram de forma semelhante entre os grupos, entretanto gota ocorreu mais no grupo de tratamento (1,2% versus 0,3%). A incidência de novos casos de diabetes ou piora do controle do diabetes foi menor no grupo ácido bempedoico do que no placebo (3,3% versus 5,4%).

A incidência de eventos adversos sérios foi baixa e semelhante entre os grupos (216: 14,5% dos pacientes no grupo ácido bempedoico; 104: 14% dos pacientes no placebo). No total, 110 pacientes apresentaram um evento adverso sério, tendo eventos cardiovasculares ocorrido em 157 (10,6%) dos indivíduos do grupo de tratamento, enquanto 86 (11,6%), no grupo placebo. Morte 30 dias após a última dose do estudo foi reportada em 13 pacientes (0,9%) no grupo ácido bempedoico e em dois (0,3%) no placebo; das 13 no grupo de tratamento, cinco foram relacionadas a câncer diagnosticado no início do estudo, cinco em decorrência de doença cardiovascular e uma à sepse após colecistectomia, pseudocisto pancreático e isquemia cerebral.
A ocorrência de eventos adversos não diferiu de acordo com a intensidade da estatina utilizada. A porcentagem de indivíduos que descontinuaram o tratamento cego foi maior no grupo ácido bempedoico (10,9% versus 7,1%).

Em relação à eficácia, a redução de LDL-c foi 18% maior no grupo de tratamento que no placebo, com diferença estatisticamente significante. Diminuições de colesterol não HDL, colesterol total, apolipoproteína B e proteína C reativa também foram significativamente maiores no grupo de tratamento quando comparado a placebo.

Este estudo demonstrou que ácido bempedoico apresenta bom perfil de segurança quando associado a tratamento com estatina, além de acarretar redução significativa de LDL-c, podendo ser uma boa opção de tratamento adicional na hipercolesterolemia.
Dra. Adriana Bertolami

Médica da Seção de Dislipidemias do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. CRM/SP: 116.967

REFERÊNCIAS

  1. Ray KK, Phil M, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, et al.

    Safety and efficacy of bempedoic acid to reduce LDL cholesterol.

    N Engl J Med. 2019;380(11):1022-32.