O dupilumabe, administrado por via subcutânea (SC) em dose de 300 mg a cada 2 semanas, inibe a sinalização das interleucinas 4 (IL4) e 13 (IL-13) e é indicado para o tratamento de pacientes adultos com dermatite atópica moderada a grave cuja doença não é adequadamente controlada com tratamentos tópicos ou quando estes tratamentos não são aconselhados.1,2 Devido à natureza crônica ou cronicamente recidivante da DA, o controle dessa doença requer tratamento de longo prazo.3

Em estudos anteriores de fase 3 randomizados, controlados com placebo e duplo-cegos em adultos com DA crônica de moderada a grave sem controle adequado ou inelegíveis para receber medicamentos tópicos – o LIBERTY AD SOLO 1 e o LIBERTY AD SOLO 2, aqui designados como “SOLO” –, a monoterapia com dupilumabe em doses de 300 mg a cada 2 semanas ou 1 vez por semana por 16 semanas melhorou significativamente os sinais e sintomas de DA e demonstrou boa tolerabilidade.  Entretanto, não está claro se é possível manter o controle da doença com intervalos de dose mais longos nem até que ponto os regimes com intervalos maiores podem impactar a segurança em longo prazo.2

O objetivo do estudo LIBERTY AD SOLOCONTINUE foi avaliar a eficácia e a segurança em longo prazo de diversos regimes de dose de dupilumabe versus placebo em pacientes tratados com dupilumabe que haviam apresentado desfechos clínicos satisfatórios após 16 semanas do tratamento nos estudos SOLO. O SOLO-CONTINUE (NCT02395133) foi um estudo de fase 3 randomizado, controlado com placebo e duplo-cego. Os pacientes que nos estudos SOLO receberam dupilumabe e apresentaram Avaliação Global pelo Investigador (IGA) de 0/1 ou melhora de 75% no Índice de Área e Gravidade do Eczema (EASI-75) na semana 16 daqueles estudos foram randomizados novamente (2:1:1:1) para continuar a receber dupilumabe em monoterapia nos regimes originais (a cada 2 semanas ou 1 vez por semana), ou a cada 4 semanas, ou a cada 8 semanas, ou placebo, por 36 semanas.2,5

Os pacientes que continuaram os regimes de dose a cada 2 semanas ou 1 vez por semana não demonstraram quase nenhuma redução de eficácia, em comparação a placebo, no que se refere à diferença (semana 36 menos os valores basais no SOLO-CONTINUE) de alteração percentual do EASI em relação aos valores basais dos estudos SOLO (desfecho coprimário contínuo). Por outro lado, os que receberam tratamento a cada 4 ou 8 semanas ou placebo apresentaram reduções de resposta dependentes da dose.2,5

Verificou-se que entre os pacientes sob regimea cada 2 semanas ou 1 vez por semana com EASI-75 no início do estudo SOLO-CONTINUE um número maior apresentou EASI-75 (desfecho coprimário categórico) na semana 36, em comparação ao grupo tratado com dose a cada 4 ou 8 semanas ou placebo.2

Do mesmo modo, observaram-se padrões de manutenção da melhora do prurido, de acordo com a Escala de Classificação Numérica (NRS), e de outros desfechos relatados pelos pacientes.2

Na semana 36, os pacientes que haviam recebido os regimes de dupilumabe a cada 2 semanas ou 1 vez por semana apresentaram manutenção das concentrações séricas em estado estável de dupilumabe similares às basais do estudo SOLO-CONTINUE. As concentrações séricas no regime a cada 4 semanas foram 4 ou 9 vezes menores e no regime a cada 8 semanas 30 ou 56 vezes menores, em comparação às basais do SOLO-CONTINUE, nos indivíduos que haviam recebido dupilumabe a cada 2 semanas ou 1 vez por semana respectivamente nos estudos SOLO; além disso, as concentrações séricas de dupilumabe no braço de placebo ficaram abaixo do limite de quantificação na semana 12 e na 24, respectivamente. Observaram-se anticorpos antidupilumabe emergentes do tratamento em 11,3%, 11,7%, 6,0%, 4,3% e 1,2% dos pacientes, respectivamente, dos grupos placebo, tratamento a cada 8, 4, 2 semanas e 1 vez por semana.2
A maioria desses anticorpos apresentou baixa titulação (<1.000). Apenas 2 pacientes (2,5%) no braço de placebo e 1 (1,3%) no de dupilumabe a cada 8 semanas manifestaram anticorpos antidupilumabe emergentes do tratamento com titulação moderada (de ≥1.000 a ≤10.000) e nenhum desses anticorpos apresentou titulação alta (>10.000). Além disso, nos pacientes que desenvolveram esses anticorpos, não se observou nenhum impacto significativo sobre a segurança, a eficácia e a farmacocinética.2

“Pacientes que continuaram os regimes de dose a cada 2 semanas ou 1 vez por semana não demonstraram quase nenhuma redução de eficácia, em comparação a placebo no que se refere à diferença (semana 36 menos os valores basais no SOLO-CONTINUE)”

A maioria desses anticorpos apresentou baixa titulação (<1.000). Apenas 2 pacientes (2,5%) no braço de placebo e 1 (1,3%) no de dupilumabe a cada 8 semanas manifestaram anticorpos antidupilumabe emergentes do tratamento com titulação moderada (de ≥1.000 a ≤10.000) e nenhum desses anticorpos apresentou titulação alta (>10.000). Além disso, nos pacientes que desenvolveram esses anticorpos, não se observou nenhum impacto significativo sobre a segurança, a eficácia e a farmacocinética.2

A maioria dos pacientes relatou eventos adversos emergentes do tratamento. Os pacientes sob regime de dose a cada 2 semanas ou 1 vez por semana apresentaram menor número de infecções cutâneas do que os que receberam os esquemas a cada 8 ou 4 semanas ou placebo. Os grupos de tratamento exibiram taxas similares de conjuntivite.2 (Figura 1)

Conclusões

• O tratamento contínuo com 300 mg de dupilumabe a cada 2 semanas ou 1 vez por semana associou-se a desfechos melhores em longo prazo.2
• Os regimes de dose menos frequentes (a cada 4 ou 8 semanas) demonstraram redução da eficácia.2
• Não se identificaram novos sinais de segurança.2
• Embora o estudo não tenha sido otimizado para comparações entre os grupos de dupilumabe, não se observaram vantagens de segurança aparentes nos regimes com intervalos de dose maiores (a cada 4 ou 8 semanas).2
• As taxas de conjuntivite foram similares entre os pacientes tratados com dupilumabe e os que receberam placebo, de forma contrária ao constatado nos estudos anteriores.2,4
• Observou-se baixa imunogenicidade (menor nos regimes com doses mais altas) e não se verificou impacto aparente dos anticorpos antidupilumabe emergentes do tratamento na eficácia, na segurança ou na farmacocinética.2
• Apenas os pacientes que apresentaram desfechos de eficácia altamente rigorosos em determinado ponto do tempo (semana 16) nos estudos SOLO foram incluídos neste estudo.2
• O presente estudo confirma que o regime de dose aprovado (300 mg de dupilumabe a cada 2 semanas) constitui-se em esquema ideal (regime com menor dose que oferece o melhor perfil de risco-benefício) para o tratamento em longo prazo com dupilumabe.1,2

 


DIZERES LEGAIS

 

- Informações proferidas no Congresso EAACI 2018
- 10789_SAN_BRA_v4_RK Material elaborado e produzido pela Europa Press Comunicação Brasil Ltda.
- 50809287 - SABR.DUP.18.11.1869 – Dez/2019

Figura1

Segurança

REFERÊNCIAS

  1. DUPIXENT® (dupilumabe) - Bula do Produto

    Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351536316201608/?nomeProduto=Dupixent. Acesso em 4 fev 2019.

  2. Worm M, et al. The Effect of Dose Regimen Adjustment on Maintenance of Clinical Response and Safety of Dupilumab in Patients With Atopic Dermatitis (LIBERTY AD SOLO-CONTINUE)

    Pôster apresentado no 37º Congresso Anual da Academia Europeia de Alergia e Imunologia Clínica; Munique, 26-30 Maio 2018]. 2018 [acesso em 8 nov 2018

    Disponível em: http://ad-eaaci2018-continue.org/poster_ba6fa4a89390f4ebc8417bbd85de9109.pdf.

  3. Gandhi NA, et al.

    Commonality of the IL-4/IL-13 pathway in atopic diseases.

    Expert Rev Clin Immunol. 2017;13(5):425–37.

  4. Simpson EL, et al.

    Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis.

    N Engl J Med. 2016;375(24):2335–48.

  5. Regeneron Pharmaceuticals.

    A Study to Confirm the Efficacy and Safety of Different Dupilumab Dose Regimens in Adults With Atopic Dermatitis (AD) (SOLO-Continue) [Clinical Trial NCT02395133].

    acesso em 8 nov 2018. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02395133