Os eventos tromboembólicos, inclusive a trombose venosa profunda (TVP) e particularmente a embolia pulmonar (EP), são importantes causas de morbidade e de mortalidade, mormente durante o ciclo reprodutivo e o gravídico-puerperal.1,2

 

O uso de contraceptivos hormonais orais combinados (COCs), por seu turno, tem sido considerado um fator de risco de ocorrência de episódios tromboembólicos. Nas últimas quatro décadas, muitos estudos epidemiológicos examinaram o risco de tromboembolismo venoso (TEV) em usuárias atuais de COCs.3 Na maioria dos casos, o risco foi significativamente maior entre as usuárias em comparação às não usuárias. O risco é provavelmente maior durante os primeiros meses de uso. Ao longo do tempo de vigência dos COCs, o risco de TEV entre as usuárias desce a níveis próximos do observado entre as não usuárias. Uma vez interrompido o uso de COCs, o risco excessivo desaparece rapidamente.4 (Figura 1).

 

Outro ponto a ser considerado é a eventual influência sobre o risco tromboembólico do componente progestagênico nos COCs. Esse é um ponto de grande controvérsia, e não será esmiuçado no contexto desta discussão. Cabe, no entanto, considerar que os grandes estudos epidemiológicos disponíveis se mostram contraditórios em relação ao risco tromboembólico entre as usuárias de COCs. Vale lembrar, por sua vez, que nenhum desses estudos foi randomizado nem seria possível realizá-los com essa metodologia pela imensa amostra a ser constituída para esse fim, especialmente em relação aos progestagênios mais recentemente empregados em COCs, desogestrel, gestodeno, norgestimato e drospirenona.5

 

Do mesmo modo, não existem evidências suficientes de que os contraceptivos hormonais combinados administrados na forma de adesivos dérmicos ou de anéis vaginais tenham riscos diferentes de TEV em comparação aos COCs.5

 

Pelas razões consideradas, ainda que possa haver sutis diferenças entre as distintas formulações e vias de administração, não vamos particularizar a presente discussão em relação às inúmeras formulações e vias de administração de contraceptivos hormonais combinados disponíveis para prescrição médica. Faremos, ao longo de toda a discussão, considerações acerca do risco de eventos tromboembólicos dos COCs, considerando-o como um risco que permeia, por assim dizer, toda forma de contracepção hormonal combinada.

 

DILEMAS ENTRE ANTICONCEPÇÃO HORMONAL E EMPREGO DE DROGAS ANTICOAGULANTES 

 

Infelizmente não existem diretrizes claras sobre como orientar o uso dos COCs no momento da ocorrência de um evento trombótico, esteja a paciente em uso ou não desses medicamentos. Não há orientações bem estabelecidas a respeito. Elas são mais difíceis ainda quando a paciente faz uso de um COC. Não estão bem definidos nem o momento de descontinuar o COC nem a escolha da estratégia contraceptiva durante o tratamento com anticoagulantes. Essa ausência de uma clara orientação, fundada em boas evidências ou mesmo patrocinada por sociedades nacionais e internacionais, deixa os médicos em grande dificuldade na condução desses casos.6 Ademais, traz ainda mais preocupação o fato de que as bulas dos contraceptivos combinados, em geral, informam que seu uso é contraindicado em pacientes com evento de TEV ativo ou prévio, embora nenhuma referência seja feita ao uso concomitante de anticoagulação.

 

Pelas razões consideradas, muitos médicos se sentem desconfortáveis em usar formulações contraceptivas que contêm estrogênios em mulheres com doença trombótica ativa ou prévia.

 

Se, por um lado, não há dúvida de que as mulheres que estão na vigência de um episódio agudo de TEV precisam de tratamento efetivo com drogas anticoagulantes (DACs), por outro lado sabe-se que a terapia anticoagulante pode causar complicações hemorrágicas. As mulheres, por sua vez, são especialmente suscetíveis ao aumento do fluxo menstrual durante o tratamento com DACs. Dois terços das usuárias dessas medicações experimentam sangramento uterino anormal (SUA).7

 

Os antagonistas de vitamina K (AVKs), como a varfarina, têm demonstrado, em estudos observacionais, associação com SUA na proporção de 22% a 65% das pacientes.8

 

Os AVKs demonstraram aumentar significativamente a duração da menstruação, a quantidade, a formação de coágulos e o sangramento intermenstrual.7,8 Os anticoagulantes orais diretos (DOACs, na sigla em inglês), inibidores do fator Xa (rivaroxabana, apixabana, edoxabana e betrixabana), e um inibidor direto da trombina (dabigatrana) também estão associados ao SUA. A incidência de SUA entre as mulheres que tomam rivaroxabana, o DOAC mais comumente prescrito, varia de 20% a 27%.8

 

Em uma análise post hoc do estudo EINSTEIN TVP-PE, um estudo randomizado sobre rivaroxabana versus terapia padrão com heparina de baixo peso molecular (HBPM) seguida de um AVK para tratamento de TEV, a frequência de SUA aumentou no grupo de rivaroxabana em comparação ao grupo de HBPM/AVK (HR: 2,13; IC de 95%: 1,57-2,89).9 Outros estudos também apontaram a mesma direção.10

 

De modo geral, as evidências atuais, como citado acima, sugerem que os inibidores diretos do fator Xa podem mais que dobrar o risco de SUA em comparação com varfarina. Entretanto, mister se faz registrar que a duração geralmente curta e/ou a dose profilática de heparina não fracionada (HNF) ou de HBPM dificultam a avaliação da contribuição das heparinas nos casos de SUA.11

 

De outra parte, algumas dessas DACs comumente usadas são teratogênicas (como a varfarina), portanto não é recomendável que as mulheres com probabilidade de engravidar as usem sem o uso concomitante de contracepção eficaz. Do mesmo modo, a interrupção da contracepção durante os episódios agudos de TEV expõe as mulheres em período reprodutivo ao risco inaceitável de uma gravidez, nesse caso, indesejada. Ademais, existem muitas dúvidas sobre o manejo das opções contraceptivas nas mulheres que estão em terapia anticoagulante.6

 

COMO ACONSELHAR O USO DE CONTRACEPTIVOS EM PACIENTES NA VIGÊNCIA DE TRATAMENTO COM ANTICOAGULANTES?

 

À luz dos conhecimentos atuais e diante desse dilema, nós, ginecologistas e obstetras, somos muito desafiados a determinar quais são as opções seguras e eficazes para uma mulher que faz uso de DACs e também deseja contracepção.

 

É bastante conhecido o risco tromboembólico imposto pelos anticoncepcionais orais (ACOs). É de três a seis vezes maior em usuárias de COCs do que em não usuárias e está claramente relacionado à dose estrogênica da formulação contraceptiva.6,12 É interessante, por outro lado, analisar se esse mesmo risco se aplica às mulheres que usam doses terapêuticas de anticoagulação. A Organização Mundial da Saúde (OMS) sugere a descontinuação de todos os contraceptivos orais que contêm estrogênio no momento do diagnóstico de TEV.6,13 Entretanto, em posição diametralmente oposta, o Comitê Científico e de Padronização da Sociedade Internacional sobre Trombose e Hemostasia recomenda a continuação dos COCs durante a vigência do tratamento anticoagulante em pacientes com tromboembolismo.12 Essa recomendação se baseia no fato de que a suspensão dos COCs com base em seu efeito pró-trombótico em pacientes que recebem anticoagulação não se sustenta, visto que esse risco é provavelmente suprimido pela própria anticoagulação nas doses terapêuticas empregadas. De outra parte, o risco de menorragia associada à interrupção dos COCs pode ser intensificado pelos anticoagulantes.14

 

De fato, a avaliação do SUA em mulheres que usam anticoagulantes é importante, uma vez que a interrupção dos COCs pode contribuir para o aumento desse sangramento, enquanto seu uso pode ser uma opção de prevenção ou de tratamento dos casos de sangramento uterino excessivo.15

 

Outro ponto que precisa ser ressaltado é o tempo pelo qual se deve manter a anticoagulação. De modo geral, são necessários pelo menos três meses de terapia anticoagulante de intensidade terapêutica para evitar a extensão do trombo e prevenir a recorrência precoce após o primeiro episódio de TEV.16 No entanto, seis meses de anticoagulação inicial em pacientes com EP não provocada ou TVP proximal, isto é, que envolva as veias poplíteas ou mais proximais, parecem oferecer risco menor de recidiva precoce do que três meses de tratamento. As pacientes com TVP distal isolada (veia da panturrilha) apresentam cerca da metade do risco de recorrência de TVP proximal ou de EP com anticoagulação de seis semanas a três meses, ainda que a taxa de recorrência após três meses de anticoagulação pareça ser menor do que com tratamento de duração mais curta.16

 

Vale lembrar que outras opções contraceptivas sem componente estrogênico podem ser empregadas durante o uso de DACs. Entre elas, merece referência o dispositivo intrauterino (DIU) liberador de levonorgestrel. É uma opção eficaz no manejo de SUA.17 É também considerado seguro e eficaz no caso das mulheres que fazem uso de anticoagulação.6,9 Embora o DIU liberador de levonorgestrel melhore o nível de hemoglobina em mulheres que tomam antagonistas orais de vitamina K,18 esse método contraceptivo tem mostrado aumento de cerca de 20% na incidência de cistos ovarianos após um ano de uso,19 e cabe considerar o fato de que as mulheres que recebem anticoagulação apresentam risco aumentado de sangramento por cistos ovarianos.20 Em contrapartida, o DIU de cobre não é um tratamento apropriado para mulheres com SUA. Ao contrário, seu emprego está associado a aumento do sangramento uterino.12

 

Não existem evidências de que os contraceptivos com progestagênios isolados aumentem o risco de TEV.21 Vários tipos de progestagênio são considerados seguros e eficazes no tratamento de SUA entre as mulheres que recebem anticoagulação, inclusive progestagênios orais ou acetato de medroxiprogesterona de depósito (DMPA, na sigla em inglês).22 Embora esse progestagênio de depósito forneça contracepção altamente eficaz, os dados clínicos sobre seu emprego no tratamento de SUA são limitados. Pelo menos 50% das mulheres que usam DMPA se tornam amenorreicas após um ano.7,12,22 A outra metade pode apresentar SUA, embora a maior parte desse sangramento se limite a manchas. Também existem dados que sugerem que o DMPA é seguro para as pacientes que recebem DACs.12

 

O ácido tranexâmico, por seu turno, tem sido tradicionalmente contraindicado para mulheres com doença tromboembólica atual ou prévia.8,12 Entretanto, como anteriormente mencionado, uma publicação recente, resultante de uma reunião de especialistas, manifestou opinião consensual que permite o tratamento de SUA em mulheres que tomam anticoagulantes com ácido tranexâmico, especialmente em dias de sangramento menstrual intenso, ainda que essa recomendação não se faça com base em fortes evidências da literatura médica.6

 


Figura 1

Risco relativo (RR) de TEV entre usuárias e não usuárias de contraceptivos hormonais orais...

É interessante considerar também o fato de que a utilização de COCs durante longo período se limita, depois que a paciente completa o tratamento anticoagulante, a presumivelmente seis meses após o episódio tromboembólico não provocado. Nessas circunstâncias, o DIU liberador de levonorgestrel e os progestagênios isolados parecem, em geral, ser as opções mais apropriadas para as pacientes que suspendem o tratamento anticoagulante. Em relação ao DMPA, entendemos que é mais apropriado que tenhamos estudos mais conclusivos para termos a segurança necessária para empregá-lo nesses casos.12

De modo geral, são necessários pelo menos três meses de terapia anticoagulante de intensidade terapêutica para evitar a extensão do trombo e prevenir a recorrência precoce após o primeiro episódio de TEV.[16]

Conclusões

 

• O uso de COCs se constitui em fator de risco de TEV.2,3

 

• Não existem diretrizes claras sobre a forma de orientar o uso de COCs emmulheres durante um episódio de TEV. 6

 

• O tratamento com DACs pode causar complicações hemorrágicas. Em mulheres, pode aumentar o fluxo menstrual e produzir quadros de SUA.7

 

• A frequência de SUA parece ser maior em usuárias de rivaroxabana em comparação às usuárias de HBPM/AVK.9

 

• Algumas DACs são teratogênicas e não devem ser recomendadas para mulheres com probabilidade de engravidar sem o uso concomitante de contracepção eficaz.6

 

• Ainda que não haja consenso, alguns especialistas aceitam o emprego de COCs durante o uso de DACs.6

 

• A utilização de COCs, se sua indicação for aceita, só poderá ser mantida durante o período em que a paciente estiver em regime de anticoagulação. Após a suspensão da anticoagulação, deve-se interromper concomitantemente o uso de COCs. Nessas circunstâncias, o DIU liberador de levonorgestrel e os progestagênios isolados parecem, em geral, ser as opções mais apropriadas.17

 

• Por fim, vale considerar que, pela paucidade de estudos que envolvem a real relação risco-benefício em usuárias de DACs e COCs, mais estudos são necessários para o aconselhamento adequado e apropriado para as pacientes que vivem essa peculiar situação.

 

SABR.ENO.19.07.1421

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