INTRODUÇÃO

A doença de Pompe (doença de depósito de glicogênio tipo II, deficiência de maltase ácida) é uma condição de herança autossômica recessiva rara resultante da deficiência da enzima lisossomal 1,4-glicosidase (GAA).1,2 Trata-se de uma condição progressiva que provoca danos irreversíveis dos músculos esqueléticos e respiratórios, causada pelo acúmulo progressivo de glicogênio nos lisossomos acarretando distúrbio autofágico nas fibras musculares esqueléticas e cardíacas.3

A doença se manifesta com espectro clínico de gravidade, que varia do início neonatal até uma forma mais branda de início tardio. Esse espectro compreende diversas idades de início, bem como taxas de progressão e extensão do envolvimento muscular.(Quadro 1)
A forma infantil (ou neonatal), com início nos primeiros meses de vida, caracteriza-se por hipotonia grave, fraqueza progressiva, cardiomegalia e, eventualmente, hepatomegalia e macroglossia.¹

A doença de início neonatal é tipicamente fatal antes dos 2 anos de idade devido à insuficiência tanto respiratória quanto cardíaca, causadas pelo armazenamento massivo de glicogênio intracelular.5 Por outro lado, a doença de Pompe de início tardio, classicamente referida como de início juvenil ou na vida adulta, tem como apresentação mais comum a fraqueza muscular progressiva de cinturas (músculos proximais dos membros), usualmente associada ao comprometimento respiratório.1,5 Outros padrões de comprometimento clínico incluem: fraqueza da musculatura axial e diafragmática, síndrome da espinha rígida e eventos cerebrovasculares.1,6,7

A doença de Pompe está associada a pelo menos 400 mutações diferentes do gene GAA.2 Nos indivíduos afetados, essas mutações ocorrem em homozigose ou em heterozigose composta e se associam à acentuada redução da atividade da GAA na forma infantil, bem como à atividade residual da enzima, com variação de 3% a 35% dos valores de referência, nas formas de início tardio.8-10

DESCRIÇÃO DO CASO

IDENTIFICAÇÃO

            Sexo feminino

            Idade: 31 anos

            Etnia: caucasiana



            Cor: branca

            Início dos sintomas: aos 21 anos de idade

            Data do diagnóstico: aos 29 anos de idade

 

HISTÓRIA DA DOENÇA ATUAL

A paciente referiu que passou, após os 21 anos de idade, a apresentar dificuldade de caminhar e ficava cada vez mais cansada. Aos 25 anos, passou a ter dificuldade de subir escadas e correr, tropeçando frequentemente, e sofreu alguns episódios de queda. Negou fraqueza nos braços ou alterações de sensibilidade. Referiu que não apresentava dispneia aos esforços, ortopneia ou disfagia. O quadro de fraqueza muscular nas pernas piorou lentamente e, aos 27 anos de idade, a paciente decidiu procurar atendimento médico, quando se detectou elevação de enzimas hepáticas e de creatinoquinase (CPK) séricas. Tais achados laboratoriais levaram os médicos a realizar biópsia hepática, que não mostrou alterações.

A paciente negou antecedentes médicos significativos. Negou tabagismo. Referiu que os pais não eram parentes entre si e negou quadro semelhante em familiares.

EXAME NEUROLÓGICO

Ao exame neurológico de entrada, notou-se fraqueza muscular predominante nas porções proximais dos membros inferiores e superiores. A paciente apresentava marcha com báscula de bacia de aspecto “anserino” e ato de levantar-se miopático de Gowers. Pela escala Medical Research Council (MRC), tinha força de grau 4 em flexão e extensão cervicais, de grau 2 em flexão de tronco (não conseguia fazer flexão dos músculos abdominais), de grau 4 proximal e de grau 5 distal em membros superiores, bem como de grau 3 proximal e de grau 5 distal em membros inferiores. Apresentava redução global do tônus muscular, com preservação dos reflexos tendíneos profundos. Os exames de sensibilidade e de coordenação motora estavam normais. Não havia comprometimento de músculos craniofaciais. A paciente não tinha queixa de perda de memória nem de cefaleia. Quanto aos aspectos ortopédicos, apresentava escápula alada e lordose lombar, mas não tinha escoliose.

EXAMES LABORATORIAIS

O primeiro exame de dosagem sérica de CPK estava alterado, 1305 U/L (VR 32-294 U/L), enquanto a dosagem de aldolase era de 7,8 U/L (VR até 7,6U/L). O teste ergométrico e o ecocardiograma estavam normais, mas a espirometria mostrou capacidade vital forçada (CVF) de 74% e volume expiratório forçado (VEF) de 78%.

O exame de eletroneuromiografia revelou padrão miopático difuso. Dessa forma, levantou-se a suspeita clínica de miopatia, muito provavelmente uma forma de distrofia muscular de cinturas, indicando-se, então, exame de biópsia muscular.

BIÓPSIA MUSCULAR 

O exame de biópsia muscular foi realizado no músculo bíceps braquial esquerdo e revelou leve variação entre o tamanho das fibras, leve aumento do tecido conjuntivo endomisial e presença de grande quantidade de fibras com vacúolos intracitoplasmáticos positivos para PAS e fortemente reativos para fosfatase ácida. (Figura 1) O diagnóstico histológico foi de glicogenose, e a forte reação relativa a fosfatase ácida indicava diagnóstico de doença de Pompe. Dessa forma, iniciou-se investigação de doença de Pompe pela análise da expressão da enzima GAA em teste de papel de filtro. 

TESTE ENZIMÁTICO DE GAA 

O primeiro teste de atividade enzimática da alfaglicosidase (GAA) em papel de filtro foi normal (17,49 mcmol/20H/L, referência de 8,53-35,4, 23/06/16). No entanto, como o quadro clínico e o histológico eram muito sugestivos, solicitou-se a repetição do exame. O segundo teste revelou redução acentuada da atividade enzimática da GAA em papel de filtro (0,71 mcmol/20H/L, referência de 8,53-35,4, 08/09/16). 

TESTE GENÉTICO 


Após a confirmação da redução da atividade enzimática da GAA, solicitou-se teste genético do gene GAA. O teste genético revelou duas variantes patogênicas, 
em heterozigose composta, uma localizada em sítio de splicing no éxon 2, caracterizada por troca de nucleotídeo timina (T) por guanina (G) (c.-32-13T>G), e outra localizada em sítio de splicing no éxon 18, caracterizada por troca de timina (T) para adenina (A) (c.2646+2T>A). Dessa forma, confirmou-se o diagnóstico de doença de Pompe. 

EVOLUÇÃO 


Após o diagnóstico, introduziu-se a reposição enzimática com alfa-alglicosidase intravenosa, na dose de 20 mg/kg, a cada duas semanas. Depois de um ano de tratamento, notou-se nítida melhora das funções motoras, ao caminhar, subir escadas e levantar-se do chão. A força melhorou e, segundo o teste MRC, observou-se força de grau 5 dos músculos cervicais, de grau 4 dos músculos proximais e de grau 5 dos distais em membros superiores, bem como de grau 4 dos músculos proximais e de grau 5 dos distais em membros inferiores. A última espirometria mostrou importante melhora (CVF de 85% e VEF de 90%). A paciente negou efeitos adversos relativos à administração da medicação. 


COMENTÁRIOS FINAIS


Este relato descreve características clínicas e laboratoriais típicas da doença de Pompe de início tardio:

a)       fraqueza predominante nas cinturas associada a comprometimento respiratório e dos músculos abdominais;

b)       elevação da CPK;

c)       biópsia muscular com vacuolização e ativação lisossomal.

O que chamou a atenção nesse caso foi o fato de o primeiro exame de dosagem enzimática da GAA ter sido normal. A explicação seria uma falha metodológica da coleta de sangue em papel de filtro. Embora o exame de papel de filtro seja muito sensível, se a aplicação da gota de sangue no papel não for feita da forma adequada, a chance de o exame apresentar falso-positivo ou 
falso-negativo torna-se elevada.

Caso clínico com as características clínicas e laboratoriais típicas da doença de Pompe de início tardio com atraso no diagnóstico e controle substancial da progressão da doença pela terapia de reposição enzimática.1

Dessa forma, no caso dos pacientes com quadro clínico sugestivo de doença de Pompe, um teste normal de atividade enzimática da GAA não deve excluir o diagnóstico, sugerindo-se sua repetição. Caso a dúvida persista, um teste de DNA do gene GAA deve ser solicitado.

Embora nas formas neonatais as mutações ocorram em homozigose, nas formas de início tardio, como no caso apresentado, ocorrem frequentemente mutações em heterozigose composta, e a mutação c.-32-13T>G usualmente está presente.1,2 Tal variante é considerada um forte indicativo da forma tardia da doença.

Finalmente, a terapia de reposição enzimática tem oferecido controle substancial da progressão da doença, melhorando até mesmo as funções motoras e respiratórias, tal como se observou no caso apresentado. Dessa forma, o diagnóstico precoce, com o início imediato da terapia de reposição enzimática, é importante na promoção do controle da progressão da doença, diminuindo eventuais sequelas motoras.11 



GZBR.MYOZ.19.05.0143

REFERÊNCIAS

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  2. MontagneseF, Barca E, Musumeci O, Mondello S, Migliorato A, Ciranni A, et al. Clinical and molecular aspects of 30 patients with late-onset Pompedisease (LOPD): unusual features and response to treatment. J Neurol. 2015;262:968-78.

  3. MusumeciO, la Marca G, Spada M, Mondello S, Danesino C, Comi GP, et al. LOPED study: looking for an early diagnosis in alate-onset Pompe disease high-risk population. J Neurol Neurosurg Psychiatry.2016;87:5-11. 

  4. Leslie N, Bailey L.Pompe disease. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH,Stephens K, et al., editors. SourceGeneReviews® [Internet]. Seattle(WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. 2007 Aug 31 [updated 2017May 11]. 

  5. Laforêt P, NicolinoM, Eymard B, Puech JP, Caillaud C, Poenaru L, et al. Juvenile and adult-onsetacid maltase deficiency in France – Genotype–phenotype correlation. Neurology.2000;55:1122-8.

  6. Preisler N, Lukacs Z,Vinge L, Madsen KL, Husu E, Hansen RS, et al. Late-onset Pompe disease isprevalent in unclassified limb-girdle muscular dystrophies. Mol Gen Metab.2013;287-9.

  7. Musumeci O, Thieme A,Claeys KG, Wenninger S, Kley RA, Kuhn M, et al. Homozygosity for the common GAAgene splice site mutation c.-32-13T>G in Pompe disease is associated withthe classical adult phenotypical spectrum. Neuromuscul Disord. 2015;719-24.

  8. Kroos MA, PomponioRJ, Hagemans ML, Keulemans JLM, Phipps M, DeRiso M, et al. Broad spectrum ofPompe disease in patients with the same c.-32-13T¡G haplotype. Neurology.2007;68:110-5.

  9. Schuller A, WenningerS, Strigl-Pill N, Schoser B. Toward Deconstructing the Phenotype of Late-OnsetPompe Disease. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2012;160C:80-8.

  10. Sampaolo S, EspositoT, Farina O, Formicola D, Diodato D, Gianfrancesco F, et al. Distinct diseasephenotypes linked to different combinations of GAA mutations in a largelate-onset GSDII sibship. Orphanet J Rare Dis. 2013 Oct 10;8:159.

  11. Chien YH, Hwu WL, LeeNC. Pompe disease: early diagnosis and early treatment make a difference. Pediatr Neonatol. 2013;54:219-27.