Embora se saiba que as trombofilias hereditárias e as adquiridas aumentam o risco de tromboembolismo venoso (TEV), a maioria dos pacientes com TEV não é avaliada quanto a trombofilia.1

As diretrizes clínicas para exames de trombofilia hereditária, publicadas em 2010, indicam que não é possível fornecer uma recomendação validada sobre como selecionar os pacientes que devem ser submetidos a esses exames.2 Apesar de outras diretrizes similares aconselharem alguns exames para uma população específica de pacientes e situações clínicas, essas recomendações não são consistentes.3-5

Geralmente os especialistas em coagulação identificam os indivíduos com trombofilia hereditária com base na história de TEV do paciente e da família. Os achados clínicos associados com maior probabilidade de trombofilia hereditária incluem:1

trombose antes dos 50 anos de idade, especialmente associada a fatores desencadeantes leves, como cirurgia menor, uso de anticoncepcionais orais combinados ou falta de mobilidade;
história familiar significativa de TEV: familiares de primeiro grau com a condição em idades precoces;
eventos recorrentes de TEV, especialmente em idades precoces;
TEV em lugares incomuns, como veias esplâncnicas ou cerebrais.

Os indivíduos que desenvolvem TEV em idades precoces apresentam maior probabilidade de trombofilia hereditária. Aos pacientes com o primeiro ou segundo episódio de TEV antes dos 50 anos de idade e história familiar significativa dessa doença, pode-se considerar a realização de exames de trombofilia. Além disso, a gravidade do evento de TEV também pode ser um fator a ser considerado nas tomadas de decisão relacionadas a esses exames.1

Com base nos dados hoje disponíveis, e considerando-se que essa área evolui constantemente, a figura 1 apresenta um algoritmo que pode auxiliar os médicos na seleção dos pacientes que devem ser submetidos aos exames de trombofilia.1

A controvérsia acerca dos exames provém do fato de que se demonstrou que o estado de trombofilia não exerce nenhum efeito sobre os desfechos de TEV, inclusive morte. Raramente os resultados dos exames de trombofilia devem impactar as decisões de tratamento do TEV. Os dados atuais demonstram que não há diferenças significativas de taxas de TEV recorrente entre pacientes com e sem trombofilia, nem entre os submetidos aos exames de trombofilia hereditária e os não sumetidos.1,6 Frequentemente os indivíduos com resultados positivos são supertratados e mantidos em terapia anticoagulante de forma indefinida (inclusive aqueles com TEV provocado e baixo risco de recorrência), devido à percepção de que nesses casos é maior o risco de recorrência. Além disso, os exames atuais para trombofilia hereditária são insuficientes para identificar os riscos hereditários de TEV. Embora os resultados positivos nos exames possam ser úteis nas tomadas de decisão para avaliação dos familiares sem história de TEV, os pacientes e profissionais de saúde podem pressupor, erroneamente, que os familiares com resultados negativos apresentam baixo risco de TEV.1,7-9    

Os pacientes com TEV agudo requerem terapia anticoagulante integral, independentemente da causa do episódio de TEV. Muitos exames solicitados no momento da apresentação inicial (por exemplo, teste de proteína S, proteína C e anticoagulantes lúpicos) podem fornecer resultados falsamente baixos devido à presença de trombose aguda, inflamação, gestação ou aborto espontâneo recente, além de outras condições médicas. A presença de anticoagulantes pode gerar resultados falsamente positivos, especialmente para identificação de anticorpos antifosfolipídeos. Dessa forma, a realização dos exames no momento da apresentação inicial pode provocar resultados duvidosos, dando lugar à necessidade de repetição dos testes e a custos mais elevados.1

REALIZAÇÃO DE EXAMES DE TROMBOFILIA


Os primeiros passos para a decisão sobre a necessidade ou não de realizar exames de trombofilia em um paciente consistem em determinar o motivo da solicitação dos testes e a forma de interpretação dos resultados. Os resultados dos exames não devem afetar as decisões acerca da duração da terapia anticoagulante para o controle do TEV. Na prática clínica de rotina, os resultados positivos dos exames podem ser úteis para reforçar a adesão à profilaxia tanto por parte dos pacientes, especialmente jovens do sexo masculino, quanto dos médicos, inclusive cirurgiões. Entretanto, é importante lembrar que os resultados negativos não indicam risco menor.1

Apesar de o estado de trombofilia ser frequentemente utilizado nas tomadas de decisão relacionadas à profilaxia secundária depois de um primeiro episódio de TEV provocado ou à profilaxia primária em familiares positivos em momentos de maior risco, não há dados sugestivos de que os pacientes com TEV e trombofilia hereditária devam ser tratados de forma diferente dos indivíduos com TEV sem trombofilia.1

No momento da realização dos exames, é necessário que os pacientes tenham concluído a terapia anticoagulante e não estejam recebendo anticoagulantes orais (ACOs), considerando-se que os antagonistas da vitamina K (AVKs) reduzem os níveis das proteínas S e C e que os anticoagulantes orais diretos (ACODs) podem afetar os resultados baseados na formação de coágulo. Recomenda-se suspender o uso de AVK durante pelo menos 2 semanas e o de ACOD durante no mínimo 2 dias.1

A figura 2 resume uma série de recomendações relacionadas à realização dos exames de trombofilia.1

EXAMES DE TROMBOFILIA


Na figura 3, é possível observar os fatores associados aos riscos de desenvolvimento de TEV. Esses fatores levam em conta deficiências hereditárias de proteína S, proteína C e antitrombina, além de mutações específicas (do fator V de Leiden e do gene da protrombina), que resultam em mutações de ganho de função e estados pró-coagulantes. As avaliações iniciais das concentrações de proteína S e C e antitrombina devem consistir em exames funcionais que avaliem o nível de atividade de cada um desses elementos.1

Para o fator V de Leiden, o teste de resistência à proteína C ativada (RPCa) é, frequentemente, o primeiro exame de triagem, seguido pela análise da reação em cadeia da polimerase (PCR) para confirmar a presença do citado fator diante da existência de alteração no teste de RPCa. Para determinar a mutação do gene da protrombina, a única opção disponível é o teste de PCR. Os exames não mostrados na figura 3, como atividade elevada dos fatores VIII, IX e XI, níveis altos do inibidor do ativador do plasminogênio do tipo 1 (PAI-1) e polimorfismo 4G/5G do promotor do gene PAI-1, não se associaram ao risco de maneira conclusiva nem necessitam de validações adicionais.1 

As evidências atuais sugerem que as trombofilias hereditárias contribuem somente para o desenvolvimento de eventos trombóticos venosos. Por isso, não se devem solicitar exames de trombofilia hereditária para avaliação de infarto do miocárdio, icto ou trombose arterial periférica.10

Os anticorpos antifosfolipídeos representam um risco adquirido de trombose arterial e venosa. Em geral, inclui-se a determinação de anticorpos antifosfolipídeos nos exames de rotina para os estados hipercoaguláveis. Recomenda-se realizar exames baseados na formação de coágulos para detectar anticoagulantes lúpicos, com uma etapa confirmatória em que se adicionam fosfolipídeos em excesso para neutralizar os anticorpos antifosfolipídeos potencialmente presentes. Além dos exames baseados na formação de coágulos, os testes baseados no ensaio imunoenzimático (ELISA) para os anticorpos IgG e IgM anticardiolipina e IgG e IgM anti-β2-glicoproteína 1 completam a bateria de exames de anticorpos antifosfolipídeos.1,11 (Figura 3) O diagnóstico de síndrome de anticorpos antifosfolipídeos é realizado com base em critérios clínicos e laboratoriais. Os critérios laboratoriais requerem que os resultados positivos se mantenham positivos em duas ocasiões distintas por pelo menos 12 semanas.1

ESTRATÉGIA DE TRATAMENTO DO TEV


Após o início da terapia anticoagulante, o próximo passo do tratamento do TEV consiste em determinar a duração da anticoagulação. Observou-se que, para pacientes com TEV provocado, um ciclo de 3 meses de terapia anticoagulante é suficiente,1,11,12 enquanto para indivíduos com TEV não provocado é possível indicar tratamento pelo resto da vida ou por tempo indeterminado.1 É importante avaliar individualmente cada paciente com TEV, levando-se em conta as diferenças interpacientes com relação ao risco de hemorragia durante a terapia anticoagulante e o benefício da anticoagulação continuada para a prevenção do TEV recorrente. Além disso, desenvolveram-se ferramentas de estratificação de risco, como a pontuação DASH,13 o modelo de predição de Viena14 e o escore HERDOO2,15 para ajudar a avaliar o risco em indivíduos com TEV não provocado. No caso de pacientes com TEV e trombofilia hereditária, as decisões acerca da duração da terapia anticoagulante devem basear-se na natureza do TEV (provocado ou não provocado), e não na presença de trombofilia.1 

TEV provocado

Os pacientes com TEV e fatores desencadeantes transitórios significativos, como cirurgia importante, trauma, ausência de mobilidade e hospitalização por doença aguda, apresentam baixo risco de TEV recorrente, independentemente do estado de trombofilia.1 Em indivíduos com TEV provocado por desencadeantes não cirúrgicos, o risco de recorrência é baixo e similar ao daqueles com ou sem trombofilia.1,5 Em geral, os pacientes não requerem terapia anticoagulante com duração indeterminada, no caso do primeiro episódio de TEV provocado, até mesmo diante da realização de exames de trombofilia com resultados positivos.1

TEV não provocado


Os pacientes com TEV não provocado apresentam risco de recorrência significativamente maior que aqueles com TEV provocado, com aproximadamente 10% de risco no primeiro ano depois da suspensão da terapia anticoagulante, 40% de risco acumulado em 5 anos e mais de 50% em 10 anos.1,16 Os indivíduos com TEV não provocado e trombofilia hereditária não apresentam maior risco de TEV recorrente enquanto recebem terapia anticoagulante com dose padrão, comparativamente àqueles sem trombofilia.1,17

Figura 1

Figura 2

Figura 3

SITUAÇÕES ESPECIAIS

Síndrome de anticorpos antifosfolipídeos


Considera-se que a síndrome de anticorpos antifosfolipídeos – trombofilia adquirida associada à trombose arterial e venosa – oferece alto risco de TEV recorrente. De acordo com uma revisão sistemática recente, dentre os pacientes com TEV não provocado, aqueles com anticoagulante lúpico apresentaram risco 40% maior de recorrência, em comparação com os indivíduos sem anticoagulante lúpico.1,18 Recomenda-se terapia anticoagulante contínua para pacientes que apresentam eventos trombóticos não provocados e clinicamente significativos [embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) dos membros inferiores], além de níveis persistentemente elevados de anticorpos antifosfolipídeos. Nem todos os anticorpos antifosfolipídeos oferecem riscos similares de trombose. Aproximadamente de 2% a 5% da população global apresenta anticorpos antifosfolipídeos sem sequelas clínicas.1 O espectro de gravidade é amplo nos casos verdadeiros de síndrome de antifosfolipídeos que resultam em trombose e inclui pacientes com apenas um evento trombótico e indivíduos com TEV recorrente e trombose arterial.1

Trombose em lugares incomuns


A trombose da veia esplâncnica e a cerebral constituem formas menos comuns de TEV que podem afetar pacientes jovens, nos quais o tratamento é ainda mais incerto que naqueles com TVP típica ou embolia pulmonar. Além da trombofilia, outros fatores específicos de cada paciente, como compressão extrínseca por tumor, cirrose em caso de trombose da veia porta e níveis elevados de estrogênio consequentes da gestação ou do uso de contraceptivos orais combinados (COCs), podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento de trombose.1

Câncer


Os pacientes com câncer, especialmente aqueles com adenocarcinomas produtores de mucina, apresentam risco mais elevado para TEV. Embora a presença de trombofilia hereditária represente aumento do risco, o controle do TEV em indivíduos com câncer não é influenciado pelo estado de trombofilia hereditária. Não existe nenhuma razão para realizar exames de trombofilia em pacientes com câncer e TEV. A duração da terapia anticoagulante nesses indivíduos deverá ser determinada com base na continuação da presença do câncer ou nos tratamentos em andamento.1 

Estados com níveis elevados de estrogênios

Contraceptivos orais combinados


Os estrogênios externos e os contraceptivos orais que combinam estrogênios e progesterona são associados a risco mais elevado de TEV em todas as mulheres, com aumento maior, e até mesmo sinérgico, do risco nas pacientes com trombofilia hereditária. Outros fatores, como tabagismo e obesidade, além do uso de COCs, podem elevar ainda mais o risco de TEV. Apesar de certos estudos mostrarem que a realização de exames de trombofilia em todas as mulheres, antes do uso de COCs, não constitui medida prática nem custo-efetiva, a avaliação das pacientes cujos familiares em primeiro grau apresentam TEV pode oferecer uma orientação sobre o uso de contraceptivos.1

Gestação

A realização desses exames em gestantes que desenvolvem TEV carrega as mesmas advertências que a dos exames em mulheres que considerem a utilização de COCs. O tratamento do TEV não deve mudar com base nos resultados do exame. Recomenda-se evitar o uso futuro de COCs e administrar profilaxia para TEV antes do parto, durante gestações posteriores, independentemente do estado de trombofilia. A profilaxia antes do parto em mulheres com trombofilia hereditária, mas sem história pessoal nem familiar de TEV, constitui medida controversa, devido à escassez de dados relevantes. Aparentemente, uma história pessoal ou familiar negativa para TEV não apresenta correlação com o risco de TEV em gestantes com trombofilia hereditária de alto risco nem em mulheres que utilizam COCs. Dessa forma, pode-se concluir que a necessidade de exames de trombofilia hereditária nesse grupo de pacientes deve ser claramente justificada para evitar o uso indiscriminado desses testes e garantir que eles sejam feitos somente em mulheres com suspeita de trombofilia hereditária de alto risco.1
 

O desenvolvimento de TEV é um processo multifatorial que requer a adição dos fatores ambientais individuais aos fatores genéticos desencadeantes de trombose.¹

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O desenvolvimento de TEV é um processo multifatorial que requer a adição dos fatores ambientais individuais aos fatores genéticos desencadeantes de trombose.1

A compreensão das limitações dos exames de trombofilia, a seleção adequada dos pacientes e o conhecimento para interpretar os resultados dos testes (tudo isso baseado nos dados disponíveis atualmente) são aspectos fundamentais no momento de oferecer o melhor tratamento possível para os portadores de TEV.1
 

 

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