A doença de Fabry é uma enfermidade de depósito  lisossomal ligada ao X, que causa complicações potencialmente fatais em diferentes órgãos, como rins,  coração e cérebro, em razão do acúmulo de glicoesfingolipídeos, como a globotriasilceramida (Gb3) e sua forma acetilada, o Lyso-Gb3. Apesar de ser uma doença ligada ao X, as mulheres também podem desenvolver manifestações clínicas, porém com um amplo espectro fenotípico que varia do subclínico ao tão grave quanto o dos homens. 1

 

Pela primeira vez, o advento da terapia de reposição enzimática (TRE) trouxe a possibilidade de uma terapia específica para a doença de Fabry, mediante a administração intravenosa de uma das seguintes formulações: alfa-agalsidase (0,2 mg/kg/bissemanal) e beta-agalsidase (1 mg/kg/bissemanal).

 

Um número crescente de evidências tem demonstrado a eficácia da TRE em modificar a história natural da doença de Fabry. Todavia, a grande diferença na dose entre as duas formulações (cinco vezes maior na beta-agalsidase em comparação com a alfa), que são estruturalmente bastante semelhantes, leva ao natural questionamento se haveria uma diferença de eficácia relacionada a um efeito dose-resposta.

 

Arends et al.1 merecem reconhecimento por conseguirem velejar nas águas rasas (da dificuldade de inclusão de pacientes) e turbulentas (da variabilidade fenotípica) do mar de Fabry. Em um estudo de coorte, multicêntrico e retrospectivo, compararam as possíveis diferenças entre alfa-agalsidase e beta-agalsidase em desfechos clínicos e bioquímicos, como ocorrência de eventos clínicos, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), índice de massa ventricular esquerda (IMVE), níveis séricos de Lyso-Gb3 e formação de anticorpos neutralizantes.1 Foram incluídos pacientes tratados com a dose padrão de alfa-agalsidase (0,2 mg/kg/bissemanal) ou de beta-agalsidase (1 mg/kg/bissemanal) por pelo menos nove meses. Para garantir que apenas os pacientes que se mantiveram em uso da dose padrão fossem avaliados, a mudança de regime terapêutico, ou seja, a troca da formulação ou o uso de dose diferente do padrão, e a descontinuidade da TRE foram consideradas término de seguimento.

 

Foram incluídos 387 pacientes: 192 mulheres; idade ao início de TRE de 46 ± 15 anos; 248 com alfa-agalsidase e 139 com beta-agalsidase; com seguimento de 4,9 (0,8 a 14,4) anos. Como a alocação dos pacientes para uma ou outra enzima não foi randomizada, não houve homogeneidade entre os grupos. O grupo de pacientes em TRE com beta-agalsidase apresentava doença de Fabry mais grave, evidenciada por mais pacientes com a forma clássica, níveis mais elevados de Lyso-Gb3 e pior função renal. Para suplantar esse viés, os autores ajustaram as análises estatísticas para fenótipo e gravidade de doença.

Ocorreram um ou mais eventos clínicos em 103 pacientes (27%). Não houve diferença na taxa de eventos clínicos entre alfa-agalsidase (26%) e beta-agalsidase (27%), nem na taxa de progressão do acometimento renal entre as duas formulações, independentemente da TFGe inicial (se ≥ ou < 60 ml/min), do fenótipo e do gênero. 1

Por outro lado, a TRE se associou a redução do IMVE nos pacientes portadores de hipertrofia ventricular esquerda. Embora sem atingir significância estatística (p = 0,07), houve tendência à maior redução da massa ventricular entre os pacientes que usaram beta-agalsidase comparados aos do grupo que utilizou alfa-agalsidase. Análise estatística complementar revelou que o tratamento com beta-agalsidase resultou em maior proporção de pacientes com diminuição do IMVE comparado com alfa-agalsidase (79% versus 62%; OR: 2,27; p = 0,03). 1

 

Caso se considere que a principal causa de óbito na doença de Fabry é cardiovascular e a hipertrofia ventricular esquerda é um fator de risco independente para eventos cardiovasculares, é razoável aventar a hipótese de que a maior dose oferecida pela beta-agalsidase poderá, ao longo do tempo, levar a um maior efeito protetor cardiovascular na doença de Fabry.

 

O uso de beta-agalsidase resultou também em diminuição significativamente maior dos níveis de Lyso-Gb3, particularmente em homens com doença de Fabry clássica. Tais resultados reforçam a presença de um efeito dose-resposta demonstrado previamente pelo melhor controle dos níveis de Gb3 e menor declínio da função renal após a mudança da TRE com alfa-agalsidase  por beta-agalsidase2 e pela associação entre dose cumulativa de TRE e remoção de depósitos podocitários de Gb3.3,4

Ainda é interessante notar que embora o risco de formação de anticorpos neutralizantes tenha sido maior entre os pacientes em uso de beta-agalsidase, a presença desses anticorpos se associou a uma menor taxa de redução dos níveis de Lyso-Gb3 apenas nos pacientes tratados com alfa-agalsidase.5 Tal resultado reforça a importância da dose, que, por ser cinco vezes maior na beta-agalsidase, seria capaz de superar o efeito negativo desses anticorpos no controle da doença, através da supersaturação dos mesmos. Vale ressaltar que, além de ser um biomarcador útil no diagnóstico e no monitoramento terapêutico da doença de Fabry, o Lyso-Gb3 pode ser considerado um alvo terapêutico, pois ativa diretamente vias inflamatórias e de estresse oxidativo envolvidas na fisiopatologia dessa doença.5

O estudo de Arends et al. demonstrou que a maior dose oferecida pela beta-agalsidase pode promover melhor controle da doença, mesmo na presença de anticorpos, e maior redução de massa ventricular esquerda.1 Limitações inerentes aos estudos clínicos em doenças raras, como inclusão de pacientes em fase avançada da doença com lesão irreversível, o relativamente pequeno número de pacientes e de tempo de seguimento, podem ter interferido na magnitude do efeito observado.

Finalmente, é importante mencionar que, embora os resultados reportados corroborem os de outros estudos que sugerem um efeito dose-resposta na TRE, somente estudos clínicos randomizados, prospectivos e com a avaliação de desfechos duros são considerados estatisticamente adequados para demonstrar uma possível superioridade terapêutica de um fármaco sobre outro.

O estudo de Arends et al. demonstrou que a maior dose oferecida pela beta-agalsidase pode promover melhor controle da doença, mesmo na presença de anticorpos, e maior redução de massa ventricular esquerda.1

Enquanto não há esse porto seguro, se é que possível no oceano das doenças raras, deve-se apoiar a escolha terapêutica nas melhores evidências disponíveis, na experiência médica e na individualização do paciente, por meio de uma decisão compartilhada com o próprio paciente e seus familiares.
 

REFERÊNCIAS

  1. Arends M, Biegstraaten M, Wanner C, et al.

    Agalsidase alfa versus agalsidase beta for the treatment of Fabry disease: an international cohort study.

    J Med Genet. 2018;55:351-8.

  2. Krämer J, Lenders M, Cannan-Kühl S, et al

    Fabry disease under enzyme replacement therapy-new insights in efficacy of different dosages.

    Nephrol Dial Transplant. 2018;33:1362-72.

  3. Goker-Alpan O, Gambello J, Maegawa GH, et al.

    Reduction of plasma globotriaosylsphingosine levels after switching from agalsidase alfa to agalsidase beta as enzyme replacement therapy for Fabry disease.

    JIMD Rep. 2016;25:95-106.

  4. Skrunes R, Tondel C, Leh S, et al.

    Long-term dose-dependent agalsidase effects on kidney histology in Fabry disease.

    Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1470-9.

  5. Sanchez-Niño MD, Carpio D, Sanz AB, et al.

    Lyso-Gb3 activates Notch1 in human podocytes.

    Hum Mol Genet. 2015;24:5720-32.