Contexto do problema do diagnóstico de hipotireoidismo subclínico (HSC)

A prevalência do hipotireoidismo tem aumentado nos últimos anos, tornando essa doença um problema de saúde pública em todo mundo1. Uma série de grandes estudos epidemiológicos coloca o Brasil entre os países onde a doença é mais frequente. 1,2

Os consensos atuais sobre o diagnóstico e o manejo da disfunção tireoidiana consideram a dosagem de TSH como a mais sensível e específica marcadora do estado tireoidiano, desde que os resultados sejam interpretados de acordo com intervalos de referência definidos.2,3 Entretanto, existem várias limitações na interpretação dos níveis de referência de normalidade do TSH, de modo que níveis séricos considerados normais podem não indicar o estado tireoidiano de tecidos específicos.2 Mais ainda, uma série de condições que detalharemos a seguir pode interferir na interpretação do TSH, levando a um diagnóstico errôneo de hipotireoidismo. Essas questões são particularmente importantes no diagnóstico e no manejo do HSC, condição que, por definição, se baseia na dosagem de TSH acima dos valores de referência em indivíduos que mantêm hormônios tireoidianos normais.3

Limitações do TSH como marcador do estado tireoidiano

A principal razão de usar o TSH sérico, e não os hormônios tireoidianos, considerando-o, per se, o principal marcador de função tireoidiana, é a relação não linear entre os níveis séricos de T4 livre e de TSH.4,5 Essa relação faz com que pequenas alterações de T4 livre causem grandes alterações de TSH.4,5 Os valores de referência da normalidade são determinados pelo intervalo em que 95% dos indivíduos que são aparentemente eutireoidianos se encontram em uma curva de Gauss obtida por meio da avaliação de uma população. 4,5 Acontece que o TSH sérico tem uma distribuição não gaussiana.4,5 A curva populacional é deslocada para a direita, possivelmente por fatores como a inclusão de indivíduos com doenças tireoidianas autoimunes, por atividade biológica alterada do TSH, especialmente em idosos, e mutações no receptor de TSH.4,5 Isso significa que 5% dos indivíduos aparentemente eutireoidianos terão valores fora do intervalo de referência.4,5 De modo similar, resultados dentro do intervalo de referência não indicam 
necessariamente uma ausência de doença de tireoide e precisam ser analisados em conjunto com o quadro clínico do paciente.5

Mais ainda, uma série de fatores demográficos, metodológicos e relacionados a doenças ou condições específicas pode influenciar os valores de TSH sérico.

Idade e gênero

Vários estudos mostram que o TSH aumenta com a idade e é mais elevado em mulheres do que em homens.2 Esses estudos sugerem que seria ideal usar valores de referência baseados na população local, específicos para sexo e faixa etária.2

Etnia

O NHANES III mostrou valores de TSH mais elevados em brancos do que em negros; o estudo ELSA mostrou que também na população brasileira o hipotireoidismo é menos frequente em negros.2

Obesidade

Parece haver uma relação funcional entre o tecido tireoidiano e o tecido gorduroso, de modo que níveis séricos de TSH se correlacionam positivamente com índice de massa corporal.2 Obesos, principalmente mórbidos, têm TSH mais elevado, sem papel na autoimunidade tireoidiana.2

Gestação

As grandes mudanças fisiológicas fazem com que os níveis de referência de normalidade sejam alterados durante a gestação, de modo que os consensos definem valores trimestre-específicos.2

Fatores relacionados ao método

1. Interferência no ensaio de TSH

Estima-se que 1% dos resultados de TSH é influenciado por fatores que interferem no ensaio de TSH,2 como:

Presença do macro-TSH (TSH acoplado com anticorpos anti-IgG).2

Anticorpos heterofílicos: anticorpos contra anticorpos animais da mesma espécie usada no ensaio de TSH, como o HAMA (human anti-mouse antibody), anticorpo humano antirrato.2 O fator reumatoide (FR), presente na artrite reumatoide e em outras doenças autoimunes, também pode interferir no ensaio, assim como anticorpos antibiotina, antiestreptavidina e antirrutênio.2

2. Cálculo dos valores de referência

Também constitui um problema metodológico o cálculo usado para determinar valores de referência e o método usado para definir a população humana normal.2 O estudo NHANES encontrou evidência de doença tireoidiana autoimune não diagnosticada em 4% da população considerada normal.2

3. Set point individual

Cada pessoa parece ter uma relação específica dos níveis de T3 e T4 com o TSH hipofisário, o que explica em parte o amplo intervalo de normalidade. 2 Mais ainda, é possível que o tratamento com levotiroxina influencie esse set point.2

4. Ritmo circadiano do TSH

Medir o TSH em horários diferentes pode ser um problema no ajuste fino da dose de levotiroxina, principalmente em idosos, nos quais as variações circadianas são maiores.2 

Drogas e suplementos alimentares, produtos químicos e disruptores

Uma extensa lista de medicamentos e de suplementos alimentares interfere na avaliação da função tireoidiana.6,7 Além das drogas conhecidas e de uso relativamente comum, como amiodarona, lítio, metformina, glicocorticoides, heparina, fenitoína e carbamazepina, é importante lembrar que algumas substâncias usadas como suplementos alimentares, como a biotina, são raramente reportadas pelos pacientes e muito frequentes na prática clínica.2,6 Disruptores endócrinos, produtos químicos que inalamos, ingerimos ou com os quais entramos em contato através da pele, principalmente, também têm sido associados a alteração dos testes de função tireoidiana.2 O cigarro, em particular, parece reduzir os níveis de TSH.2 

CONCLUSÃO 

O diagnóstico do HSC deve somar aos exames subsidiários o quadro clínico de cada paciente, com particular atenção às possíveis armadilhas no diagnóstico. De fato, cerca da metade das dosagens de TSH pouco elevadas se normaliza em uma segunda avaliação, de modo que todos os consensos são unânimes na recomendação de repetição da dosagem de TSH.2,8

Lembre-se desta cláusula pétrea da Medicina: nunca tratar o exame, 
mas sim o paciente.
 

Código ZINC: SABR.LETHY.19.12.2172

Medir o TSH em horários diferentes pode ser um problema no ajuste fino da dose de levotiroxina, principalmente em idosos, nos quais as variações circadianas são maiores. 2

REFERÊNCIAS

  1. Taylor PN, Albrecht D, Scholz A, Gutierrez-Buey G, Lazarus JH, Dayan CM, et al

    Global epidemiology of hyperthyroidism and hypothyroidism.

    Nat Rev Endocrinol. 2018 May;14(5):301-16.

  2. Razvi S, Bhana S, Mrabeti S.

    Challenges in interpreting thyroid stimulating hormone results in the diagnosis of thyroid dysfunction.

    J Thyroid Res. 2019 Sep 22;2019:4106816.

  3. Sgarbi JA, Teixeira PF, Maciel LM, Mazeto GM, Vaisman M, Montenegro Junior RM, et al.; Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism.

    The Brazilian consensus for the clinical approach and treatment of subclinical hypothyroidism in adults: recommendations of the thyroid Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism.

    Arq Bras Endocrinol Metabol. 2013 Apr;57(3):166-83.

  4. Jonklaas J, Razvi S.

    Reference intervals in the diagnosis of thyroid dysfunction: treating patients not numbers.

    Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jun;7(6):473-83.

  5. Razvi S, Hostalek U.

    Therapeutic challenges in the application of serum thyroid stimulating hormone testing in the management of patients with hypothyroidism on replacement thyroid hormone therapy: a review.

    Curr Med Res Opin. 2019 Jul;35(7):1215-20.

  6. Burch HB.

    Drug Effects on the Thyroid.

    N Engl J Med. 2019;381:749-61.

  7. Puran® T4 (levotiroxina sódica) [bula].

    Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp.

    Acesso em: 7 nov. 2019.

  8. Peeters RP.

    Subclinical hypothyroidism.

    N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1404.