A dermatite atópica (DA) é uma doença inflamatória crônica da pele caracterizada pelo aumento da resposta imune do tipo 2 (incluindo aquela que envolve células T auxiliares do tipo 2, ou seja, as células Th2), comprometimento da barreira cutânea e aumento da colonização por Staphylococcus aureus. Em pacientes com DA moderada a grave, as lesões de pele podem abranger uma grande área da superfície corporal e são frequentemente acompanhadas de prurido intenso e persistente, o que leva à privação do sono, sintomas de ansiedade ou depressão e má qualidade de vida.1

 

 

A patogênese da DA envolve a ruptura da barreira epidérmica, uma consequência das mutações na filagrina, e efeitos de citocinas imunológicas, como IL-4, IL-13 e IL-31, que podem suprimir a diferenciação epidérmica.2

Geralmente, as lesões cutâneas de DA mostram infiltrados imunes que produzem mediadores inflamatórios e contribuem para o rompimento da barreira epidérmica. Os defeitos na barreira levam à penetração de antígenos epicutâneos que encontram células de Langerhans na epiderme e células dendríticas (CD) na derme, induzindo a ativação imune acentuada e o recrutamento de células inflamatórias nas lesões agudas da DA.2
 
Na fase aguda da doença, há ativação acentuada das vias Th2 e Th22, assim como ativação das vias imunes Th1 e Th17. Já no estágio crônico, há ativação progressiva das vias Th2 e Th22, bem como da via Th1. A indução de cada subconjunto de células T, de acordo com o estágio da doença, é representada por seu tamanho, em relação aos outros subconjuntos de células T.2
Citocinas (isto é, IL-4, IL-13) e quimiocinas (como CCL17, CCL18, CCL19, CXCL9, CXCL10, CXCL11) produzidas por várias células T e CDs induzem ativação e recrutamento de células imunes adicionais. Na fase aguda da doença, as células Th22 liberam IL-22, o que induz hiperplasia epidérmica, e sinergicamente com a citocina Th17, a IL-17 gera aumento abrupto de um subconjunto de genes de diferenciação terminal, especificamente as proteínas S100A7, S100A8 e S100A9. O incremento dessas proteínas de barreira contrasta com a interrupção uniforme dos produtos dos genes de diferenciação epidérmica (filagrina, loricrina, corneodesmosina etc.) em toda a pele não lesionada na DA aguda e crônica. As citocinas Th2 e Th22 contribuem para a inibição das proteínas de diferenciação terminal.2
A IL-4 promove a troca da classe de isotipo para IgE, polariza o Th0 naive para Th2 e atua como citocina pró-inflamatória. A IL-4 contribui para o defeito de barreira epidérmica reduzindo a expressão de filagrina. Por ligar-se ao receptor próprio IL-4R, bem como ao receptor de IL-13, tem várias funções imunológicas em comum com a IL-13. Dessa forma, o antagonismo à subunidade α do receptor de IL-4 (IL-4Rα) antagoniza a transdução de sinal de ambas, IL-4 e IL-13.3 A IL-31 é aumentada abruptamente na doença aguda.2 
 

Há evidências robustas para se considerar a DA uma doença com acentuado desvio sistêmico para reação tipo Th2. Veja a patogênese da doença.

Há evidências robustas para se considerar a DA uma doença com acentuado desvio sistêmico para reação tipo Th2, e a IgE total pode ser um biomarcador para a classificação simples de pacientes, com respeito à gênese da doença, em forma intrínseca (não associada à IgE) ou extrínseca/alérgica (associada à IgE).3


A tabela 1 reúne os principais alvos terapêuticos da DA mediada por linfócitos Th2.3

O prurido na DA independe da histamina, o que justifica, em parte, a baixa resposta aos anti-histamínicos H1. A linfopoietina estromal tímica (TSLP) e IL-31 são mediadores endógenos que induzem prurido na DA. Células epiteliais originam TSLP, e sua expressão em queratinócitos mostra-se aumentada. Além disso, a IL-31 produzida por linfócitos Th2 inicia sua sinalização através de receptor presente em queratinócitos e fibras nervosas da pele.3 

 

A inflamação sistêmica do tipo 2, que engloba as respostas do tipo Th2, está emergindo como característica unificadora das doenças alérgicas classicamente definidas, como a asma, e uma série de outras doenças inflamatórias. No lugar de reduzir a inflamação com imunossupressores de ação ampla ou direcionar os produtos para dirimir a via Th2, como para a imunoglobulina E (IgE), os esforços para atingir as principais citocinas do tipo 2 – interleucina-4 (IL-4), IL-5 e IL-13 – representam estratégia promissora para alcançar benefício terapêutico em várias doenças.4

 

O tratamento efetivo de longo prazo com controle da inflamação e o restabelecimento da barreira cutânea com redução da perda transcutânea de água podem reverter a inflamação, beneficiar as doenças respiratórias alérgicas e reduzir o impacto da DA individual e para a sociedade.3

 

A tabela 2 ilustra um resumo das diferenças de inflamação das células T:

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SABR.DUP.20.03.0342

REFERÊNCIAS

  1. Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, Beck LA, Blauvelt A, Cork MJ, et al.; SOLO 1 and SOLO 2 Investigators. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2335-48.

  2. Gittler JK, Shemer A, Suárez-Fariñas M, Fuentes-Duculan J, Gulewicz KJ, Wang CQ, et al. Progressive activation of T(H)2/T(H)22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2012 Dec;130(6):1344-54.

  3. Carvalho VO, Solé D, Antunes AA, Kiszewski Bau AE, Kuschnir FC, Mallozi MC, et al. Guia prático de atualização em dermatite atópica – Parte II: abordagem terapêutica. Posicionamento conjunto da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia e da Sociedade Brasileira de Pediatria. Arq Asma Alerg Imunol. 2017;1(2):157-82.

  4. Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM, Pirozzi G, Stahl N, Yancopoulos GD. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. 2016 Jan;15(1):35-50.

  5. Kaiko GE, Horvat JC, Beagley KW, Hansbro PM. Immunological decision-making: how does the immune system decide to mount a helper T-cell response? Immunology. 2008 Mar;123(3):326-38.

  6. Eyerich K, Eyerich S. Immune response patterns in non-communicable inflammatory skin diseases. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 May;32(5):692-703.

  7. Raphael I, Nalawade S, Eagar TN, Forsthuber TG. T cell subsets and their signature cytokines in autoimmune and inflammatory diseases. Cytokine. 2015 Jul;74(1):5-17.

  8. Nakayama T, Hirahara K, Onodera A, Endo Y, Hosokawa H, Shinoda K, et al. Th2 Cells in Health and Disease. Annu Rev Immunol. 2017 Apr 26;35:53-84.

  9. Coates LC, FitzGerald O, Helliwell PS, Paul C. Psoriasis, psoriatic arthritis, and rheumatoid arthritis: Is all inflammation the same? Semin Arthritis Rheum. 2016 Dec; 46(3):291-304.

  10. ANVISA. Bula DUPIXENT. Aprovada em 13/02/20. Disponível em: http//www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmResultado.asp