Pontos principais:

 

●  A mucopolissacaridose tipo I é uma doença de herança autossômica recessiva, crônica, progressiva e multissistêmica, causada pela deficiência ou ausência de atividade da enzima lisossômica IDUA.1 
●  A compreensão da fisiopatologia da MPS tem sido importante para o entendimento da variabilidade das manifestações clínicas, assim como para o desenvolvimento de novos tratamentos.2,3
●  Os sintomas da mucopolissacaridose I são bastante heterogêneos e saber distingui-los é importante para que o paciente possa receber o tratamento adequado.2

1. FISIOPATOLOGIA

A compreensão da função biológica dos lisossomos mudou drasticamente nos últimos anos. Vários estudos forneceram evidências de que os lisossomos não são apenas organelas especializadas para o catabolismo de macromoléculas complexas, mas estão ativamente envolvidos em muitos processos celulares críticos, como vias de sinalização, secreção, tráfego de vesículas e tráfego através das membranas plasmáticas, regulação do metabolismo, crescimento, imunidade adaptativa e outros. A nova visão da função lisossômica traduziu-se em um melhor entendimento da fisiopatologia das doenças de armazenamento lisossômico, incluindo a mucopolissacaridose (MPS), que ocorre devido à deficiência de enzimas hidrolases lisossômicas envolvidas na quebra de glicosaminoglicanos (GAGs).3

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença de herança autossômica recessiva, crônica, progressiva e multissistêmica causada pela deficiência ou ausência de atividade da enzima lisossômica α-L-iduronidase (IDUA).1 Essa enzima está envolvida na degradação de glicosaminoglicanos (GAGs) no lisossomo, o que é crucial para a função normal dos tecidos e da matriz extracelular.2 A deficiência desta enzima leva ao acúmulo de GAGs não degradados (como o Dermatan Sulfato ou Heparan Sulfato), causando disfunção de células, tecidos e órgãos dos pacientes afetados, resultando em um quadro clínico multissistêmico, às vezes incluindo comprometimento cognitivo (Figura 1).1
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/04/mucopolissacaridose-i-fisiopatologia-e-quadro-clinico/fisiopatologia1.ashx?w=1299&hash=2CC78DFC327B2815BF8D84A81B2C6782
Figura 1. Representação da ação da enzima lisossomal α-L-iduronidase no lisossomo normal e a sua deficiência na MPS I, com consequente acúmulo de glicosaminoglicanos intracelular, levando a danos progressivos em diversos tecidos. [Imagem criada a partir de informações de Fuller et al. Glycobiology. 2004. 14(5) 443–450.]4
GAGs acumulados em vários tecidos e em sua matriz extracelular são secretados na circulação sanguínea e depois excretados na urina.2 Portanto, a nível bioquímico, a deficiência de α-L-iduronidase causa um aumento na excreção urinária de dermatan sulfato e/ou heparan sulfato, o que auxilia na detecção e no diagnóstico da doença.1

Mutações diferentes podem causar variações na atividade da enzima IDUA e estão associadas, em parte, à variabilidade clínica observada.1 Assim, os mais de 100 alelos diferentes do gene α-L-iduronidase já reconhecidos são responsáveis pelos diferentes graus de fenótipos e variações de gravidade da doença, de atenuada a grave, e influenciar diretamente na escolha terapêutica.5

Na MPS I grave, os sintomas podem aparecer em torno dos seis meses de idade, enquanto a MPS I atenuada pode não apresentar sintomas até depois dos 3 anos de idade e, muitos indivíduos com MPS I atenuada, podem não ser diagnosticados até o final da infância ou mesmo até a adolescência. No início da infância, os pacientes com MPS I grave apresentam atraso intelectual precoce e progressivo e, quando não tratados, podem ir a óbito na primeira década de vida. Por outro lado, indivíduos com MPS I atenuado apresentam sintomas mais tardios da doença, evoluindo progressivamente e com expectativa de vida quase normal.6

A compreensão da fisiopatologia da MPS tem sido importante para o desenvolvimento de novos tratamentos e, graças ao avanço das pesquisas, nos últimos anos, novas abordagens foram desenvolvidas a fim de tratar pacientes afetados por MPS.3 Dentre as diferentes abordagens terapêuticas disponíveis, encontra-se o transplante de medula óssea, que melhorou o curso natural da doença em alguns tipos de MPS, mas a morbimortalidade restringiu seu uso a casos selecionados. Já com a identificação dos genes envolvidos, as novas ferramentas de biologia molecular e a disponibilidade de modelos animais tornaram possível o desenvolvimento de terapias específicas de reposição enzimática (TRE) para essas doenças.1
2. QUADRO CLÍNICO

Os sinais e sintomas da MPS I são altamente variáveis e dependem de diversos fatores, incluindo idade ao diagnóstico, gravidade da doença, grau de incapacidade intelectual e taxa de progressão.6 Como não há delineamento claro entre os sintomas, os pacientes são classificados por apresentarem a forma grave ou atenuada da doença, uma diferenciação que influencia o plano terapêutico. A forma atenuada representa cerca de 55% de todos os casos de MPS I e apresenta maior heterogeneidade dos sintomas, além de maior longevidade.2

As manifestações típicas incluem:

●   face grosseira (figura 2),
●   opacificação da córnea,
●   atraso no desenvolvimento,
●   retardo mental,
●   retardo de crescimento,
●   contraturas das articulações,
●   cifoescoliose,
●   disostose múltipla,
●   perda auditiva,
●   espessamento das válvulas cardíacas,
●   hepatoesplenomegalia,
●   hérnias umbilicais e inguinais.2

A forma mais branda da doença, também chamada de síndrome de Scheie, é caracterizada por uma face grosseira e corpo atarracado com inteligência normal, enquanto a forma mais grave ou síndrome de Hurler exibe sintomas neurológicos como dislexia, termestesia e degeneração cognitiva. Pacientes com síndrome de Hurler desenvolvem sintomas como hérnias, hepatomegalia, cifose e atraso no desenvolvimento já no primeiro ano de vida, e morrem na primeira década se não forem tratados. Já os pacientes com síndrome de Scheie podem viver mais de 50 anos.2
As manifestações clínicas de ambas as formas estão listadas, de maneira sucinta, abaixo (Tabela 1).7

Tabela 1. Principais manifestações clínicas da MPS I grave e atenuada, considerando a escala de severidade: (+++) para a forma mais grave e (--) para ausência de sintomas. [Adaptado de https://www.mps1disease.com/healthcare/about-mps1/severe-and-attenuated.]7
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-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/04/mucopolissacaridose-i-fisiopatologia-e-quadro-clinico/fisiopatologia2.ashx?w=1299&hash=8C225C3489B32A3D41D0DF3A896E9D34
Figura 2. Imagens disponíveis em: https://www.mps1disease.com/healthcare/about-mps1/symptoms-and-management/general-physical-appearance. Acessado em 09/03/2020.8

3. CONCLUSÃO

●   A mucopolissacaridose tipo I é uma doença de herança autossômica recessiva, crônica, progressiva e multissistêmica, causada pela deficiência ou ausência de atividade da enzima lisossômica α-L-iduronidase, que é responsável pela degradação dos glicosaminoglicanos.1

●   Essa enzima está envolvida na degradação de glicosaminoglicanos (GAGs) no lisossomo, o que é crucial para a função normal dos tecidos e da matriz extracelular.2 A deficiência desta enzima leva ao acúmulo de GAGs não degradados, causando disfunção de células, tecidos e órgãos, o que resulta em um quadro clínico multissistêmico.1

●   O entendimento sobre a fisiopatologia é importante para o desenvolvimento de novos tratamentos.1

●   Os sinais e sintomas da MPS I são altamente variáveis, configurando formas graves ou atenuadas da doença. A forma atenuada representa cerca de 55% de todos os casos de MPS I e apresenta maior heterogeneidade dos sintomas, além de maior longevidade.7

●   Saber reconhecer os sinais e sintomas da MPS I é importante para que o diagnóstico possa ser avaliado e, se confirmado, o tratamento possa ser iniciado precocemente.5

 

 

GZBR.ALDU.20.03.0079 – Maio 2020

REFERÊNCIAS

  1. Giugliani R et al.

    Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment.

    2010 Oct-Dec; 33(4): 589–604.2.

  2. Khan SA et al.

    Molecular Genetics and Metabolism.

    Mol Genet Metab. 2017 Jul; 121(3): 227–240.

  3. Fecarotta S, Gasperini S, Parenti G.

    New treatments for the mucopolysaccharidoses: from pathophysiology to therapy.

    Ital J Pediatr. 2018 Nov 16;44(Suppl 2):124.

  4. Fuller M, Meikle PJ, Hopwood JJ.

    Glycosaminoglycan degradation fragments in mucopolysaccharidosis I.

    Glycobiology. 2004 May;14(5):443-50. Epub 2004 Jan 12.

  5. Muenzer J.

    Overview of the mucopolysaccharidoses.

    Rheumatology. 2011. 50(5)4–12.

  6. Rare Diseases Database.

    Mucopolysacharidosis type 1.

    https://rarediseases.org/rare-diseases/mucopolysaccharidosis-type-i/. Acessado em 04/02/2020.

  7. MPS I.

    https://www.mps1disease.com/healthcare/about-mps1/severe-and-attenuated. https://www.mps1disease.com/healthcare. Acessado em 05/02/2020.

  8. MPS I disease.

    General Physical Appearance.

    https://www.mps1disease.com/healthcare/about-mps1/symptoms-and-management/general-phys