A dermatite atópica (DA) é uma doença inflamatória crônica da pele, caracterizada por eczema de localização típica segundo a idade e prurido intenso.1-3 A prevalência da DA, que é de aproximadamente 15% em crianças e 5% em adultos, está aumentando.1 Devido à sua natureza crônica e às recidivas frequentes, viver com DA pode ser um fardo.1 Prurido e lesões cutâneas causam distúrbios do sono, ansiedade, depressão, baixa autoestima e incapacidade para atividades físicas, escolares e laborais, comprometendo a qualidade de vida dos pacientes e familiares.1

 

Pacientes com DA frequentemente apresentam outras doenças atópicas associadas, como a conjuntivite alérgica, inclusive um fenótipo mais crônico e grave, denominado ceratoconjuntivite atópica. Adultos com DA têm risco 8 vezes maior para conjuntivite alérgica, quando comparados aos indivíduos sem DA.3 É fundamental que os médicos que assistem esses pacientes tenham conhecimento dessa questão e aprendam a reconhecer e manejar a conjuntivite alérgica.

Há associação entre a gravidade da doença e a diminuição da qualidade de vida. Casos graves são um desafio para médicos, pacientes e suas famílias.

 

A DA e a conjuntivite alérgica apresentam mecanismos fisiopatológicos semelhantes: envolvem background genético atópico, resposta imune tipo II, na maioria das vezes desencadeada por alérgenos, e alterações de barreira física.3 Além da disfunção na barreira cutânea, estudos sugerem a existência de problemas no epitélio da superfície ocular em indivíduos com DA, o que os tornaria mais suscetíveis à conjuntivite.3

 

O dupilumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano da classe IgG4 e tem como alvo direto a cadeia alfa compartilhada dos receptores de IL-4 e IL-13.4 Essas duas citocinas estão envolvidas na resposta imune do tipo 2, induzindo sensibilização a alérgenos, promovendo inflamação atópica e diminuindo a função e a estrutura da barreira cutânea.4 O anticorpo inibe a ação dessas citocinas e tem sido associado a alterações na expressão gênica nas lesões de DA, melhorando sua assinatura molecular.4

 

Diversos estudos mostraram a eficácia impactante e a segurança de dupilumabe no tratamento da DA em diversas situações e faixas etárias.5-7 Estudos de vida real, inclusive no Brasil, têm mostrado resultados semelhantes aos observados nos estudos pivotais.8,9 (Figura 1) Essa nova abordagem terapêutica baseia-se na patogênese da doença e é um marco no tratamento da DA.

 

Um dos primeiros pacientes a receber o dupilumabe no Brasil foi uma jovem mulher de 18 anos de idade que apresentava DA desde os 2 anos de vida, com piora acentuada nos quatro anos anteriores à introduçãodo Dupixent®.1

 

Ela apresentava quadro de DA grave, sem controle adequado com o uso de ciclosporina e micofenolato de mofetila, em doses adequadas, por 2 anos e 4 meses, respectivamente.1

 

Tinha antecedentes pessoais de rinite alérgica, conjuntivite alérgica e ceratocone, além de hipotireoidismo e síndrome metabólica.1 Ao iniciar dupilumabe em dose habitual, apresentou melhora significativa de sintomas, dos sinais da DA, do prurido e do SCORAD1 (Figura 2)

 
Entretanto, por volta da nona semana de uso de dupilumabe, a paciente passou a apresentar sintomas oculares, como eritema, edema e prurido nos olhos, principalmente no olho esquerdo, que sempre foi o lado mais acometido pela conjuntivite alérgica e pelo ceratocone prévios. O oftalmologista indicou, inicialmente, o uso de colírio de acetato de prednisolona a 1% por 7 dias, seguido de colírio de acetato de prednisolona a 0,12% por 14 dias, além de colírio de anti-histamínico, o qual deveria ser mantido regularmente. A conjuntivite regrediu completamente ao longo de 4 semanas, sem deixar sequelas.1

 

Não foi necessário suspender o Dupixent® em nenhum momento, mesmo porque essa reação adversa foi mínima em relação à melhora geral obtida com o novo medicamento.

 

Em paralelo aos benefícios observados nos pacientes com DA tratados com dupilumabe, sua utilização permite grande aprendizado sobre os mecanismos fisiopatológicos da doença. O medicamento tem se mostrado extremamente eficaz e também seguro.

A qualidade de vida da paciente e de sua família melhorou muito com a nova medicação. Os medicamentos para depressão e insônia, os quais a paciente vinha usando nos meses anteriores à mudança no tratamento, puderam ser suspensos, devido à melhora dessas comorbidades, que acompanhou a melhora da DA.1

Entretanto, três reações adversas não esperadas e, de certa forma, inusitadas foram observadas:


1. Conjuntivite, como exemplificado no caso clínico acima.1

 

2. Novas dermatoses regionais, aparecimento de dermatites novas ou exacerbação de lesões antigas, em locais específicos, principalmente na face. Geralmente esses quadros são leves e requerem apenas tratamento local, sem a necessidade da suspensão do imunobiológico.9

 

3. Eosinofilia “laboratorial”, sem acompanhamento de lesões orgânicas nem manifestações clínicas.9

 

Conjuntivite é uma inflamação da conjuntiva, membrana fina e transparente que reveste a parte anterior da esclera e a parte interna das pálpebras.3

 

Os sintomas são prurido, lacrimejamento, hiperemia e edema da conjuntiva (quemose),3 além de turvação visual nos casos mais graves. O tratamento inclui agentes tópicos, como anti-histamínicos, estabilizadores de mastócitos, anti-inflamatórios não esteroidais e corticoides.3

 

Nos estudos pivotais do dupilumabe, a conjuntivite foi uma das reações adversas mais prevalentes, com incidência estatisticamente superior no grupo tratado com esse imunobiológico (8,6%-22,1%), em comparação ao grupo de placebo (2,1%-11,1%).5-7

 

Estudo recente de vida real mostrou taxa de conjuntivite ainda maior, de 38%.8 O desenvolvimento da conjuntivite esteve significativamente associado à história pessoal de conjuntivite alérgica e, em 4% dos casos, foi motivo para a descontinuação da medicação.8 Portanto, os médicos que prescrevem dupilumabe devem estar cientes dos sinais, sintomas e opções de tratamento nos casos de conjuntivite que podem vir a ocorrer.

 

Os achados mais significativos da conjuntivite associada ao uso de dupilumabe foram hiperemia conjuntival, prurido, lacrimejamento, irritação ocular, sensação de corpo estranho e diminuição de acuidade visual.10,11

 

O tempo médio para o desenvolvimento da conjuntivite após a introdução do anticorpo monoclonal variou de 2 a 8 semanas durante os ensaios clínicos e o número de casos novos foi crescente ao longo do tempo, estabilizando-se em cerca de 20-24 semanas.12

 

Alguns fatores associados ao aparecimento de conjuntivite em pacientes com DA foram observados nos estudos. Verificou-se, por exemplo, que, quanto mais grave a DA, maior a probabilidade de conjuntivite, independentemente de o paciente estar sob uso de placebo ou de dupilumabe.12,13 Portanto, os pacientes com DA de intensidade de moderada a grave, que são os que têm indicação de uso do anticorpo monoclonal, também são os mais propensos a desenvolver conjuntivite alérgica.12

 

O nível basal de biomarcadores sanguíneos, como TSLP, IgE ou eosinófilos, também se associou com a incidência de conjuntivite, independentemente do uso de dupilumabe.12

 

Não se conhece a patogênese da conjuntivite associada ao tratamento com dupilumabe, mas algumas teorias incluem: a redução de citocinas que poderiam favorecer a proliferação de ácaros do gênero Demodex, levando à inflamação; e a diminuição da produção de muco pelas células caliciformes da conjuntiva, esse último efeito devido à inibição da IL-13.14

 

A maioria dos casos de conjuntivite induzida por dupilumabe descritos na literatura é leve, requer apenas tratamento conservador, com compressas de água quente, colírio de lágrimas artificiais ou seus substitutos à base de hialuronato sódico, ou colírio de anti-histamínicos. Já nos casos moderados/graves de conjuntivite, ou nos casos leves que não responderam ao tratamento conservador, colírios ou pomadas de ação anti-inflamatória que contêm corticosteroides, ciclosporina ou outros inibidores da calcineurina devem ser utilizados.10

 

Dentre os colírios à base de corticoides, o de fluorometolona a 0,1%-1% seria um dos mais indicados, devido à sua baixa penetração no olho, o que leva a menor risco de catarata e glaucoma.10

Suspender o tratamento de um paciente que está evoluindo bem com o uso de dupilumabe devido a conjuntivite é indesejável e inadequado.

 

Colírios ou pomadas à base de tacrolimo 0,03%-0,1% são outras opções de tratamento, com boa resposta e baixo risco a longo prazo.10,13,14 Colírios à base de ciclosporina também têm o mesmo efeito e perfil de segurança, mas podem causar ardor na aplicação.10,13-15

 

Nesses quadros mais graves, é imprescindível a avaliação oftalmológica, que também pode ser solicitada preventivamente no caso de pacientes que já apresentam conjuntivite antes do início do anticorpo monoclonal. No entanto, é importante salientar que a história prévia de conjuntivite não contraindica o tratamento com dupilumabe.13

 

A figura 3 traz uma sugestão de algoritmo de abordagem de conjuntivite em paciente com DA em uso de dupilumabe.

Conclusão

 

A conjuntivite é uma das reações adversas mais frequentes do tratamento da DA com dupilumabe, acometendo 10%-20% dos pacientes, e tem mecanismos fisiopatológicos ainda não esclarecidos.
Caso o paciente apresente olhos hiperemiados e prurido, a hipótese de conjuntivite deve ser considerada, sendo fundamental que o médico tenha ciência e aprenda a manejar essa reação. A avaliação e o acompanhamento por parte do oftalmologista são essenciais, especialmente se o paciente necessitar de tratamento com colírios/pomadas de corticoides, tacrolimo ou ciclosporina.

 

A DA de moderada a grave tem um efeito muito nocivo sobre o paciente, pois compromete sua qualidade de vida e a de seus familiares. Suspender o tratamento de um paciente que está evoluindo bem com o uso de dupilumabe devido à conjuntivite é indesejável e inadequado. Felizmente, é raro que isso aconteça, pois o diagnóstico e o tratamento precoces da conjuntivite possibilitam o controle da grande maioria dos casos, permitem que os pacientes prossigam com o tratamento da DA e consigam o tão desejado controle da doença.14 Há evidências científicas abundantes que mostram a eficácia e a segurança de dupilumabe, que está mudando a maneira como tratamos pacientes com DA de moderada a grave.

 

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REFERÊNCIAS

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