A dermatite atópica (DA) é uma doença inflamatória crônica que acomete até cerca de 25% dos adolescentes entre 13 e 14 anos de idade; é caracterizada por prurido intenso e eczema.1 Até um terço dos pacientes apresenta sintomas moderados ou graves, que frequentemente estão associados a outras doenças atópicas, como asma, rinite e alergia alimentar.2 A qualidade de vida dos adolescentes com DA é bastante prejudicada, uma vez que a doença tem impacto significativo no sono e nas atividades escolares, esportivas e sociais.3-5 Além disso, ansiedade, depressão e até ideação suicida são mais frequentemente observadas em pacientes com DA moderada/grave.3-5 

 

O controle das formas leves da DA pode ser feito adequadamente com a terapia tópica, mas os casos mais graves frequentemente necessitam de tratamento anti-inflamatório sistêmico.6  Imunossupressores, como a ciclosporina, podem ser indicados, mas o seu uso é limitado, devido ao risco de efeitos colaterais potencialmente graves no longo prazo.6 Corticosteroides sistêmicos também devem ser evitados pelas mesmas razões, além da possibilidade de efeito rebote.6

 

Imunobiológicos que agem sobre alvos específicos da resposta inflamatória têm demonstrado eficácia no controle de diferentes doenças imunoalérgicas, como asma, urticária e DA.7 O dupilumabe é um anticorpo monoclonal que bloqueia os receptores para as interleucinas 4 (IL-4) e 13 (IL-13), o que inibe a sinalização por essas citocinas e, consequentemente, reduz a inflamação do tipo 2.8 Estudos clínicos de fase 3 realizados em adultos com DA moderada/grave tratados com dupilumabe demonstraram melhora significativa dos sinais e sintomas da doença, inclusive de prurido, ansiedade e depressão, o que impactou de forma significativa a qualidade de vida desses pacientes, com perfil de segurança adequado.9

 

Com o objetivo de avaliar a segurança e a eficácia de dupilumabe em adolescentes com DA moderada/grave, Simpson e colaboradores realizaram um importante estudo que incluiu pacientes com idade entre 12 a 17 anos que não demonstraram resposta adequada ao tratamento tópico ou apresentavam limitações médicas para esse tipo de tratamento.10

 

Os pacientes foram tratados com dupilumabe subcutâneo a cada 2 ou 4 semanas, ou placebo, durante 16 semanas.10 

As doses de dupilumabe foram ajustadas de acordo com o peso dos pacientes, com dose inicial de 400 mg e depois de 200 mg a cada 2 semanas para os participantes com peso <60 kg ou dose inicial de 600 mg e depois de 300 mg para aqueles com peso ≥60 kg.10 Para os pacientes tratados a cada 4 semanas, a dose inicial foi de 600 mg, seguida por 300 mg no decorrer do estudo.10 Todos os pacientes foram orientados a utilizar um hidratante 2 vezes ao dia durante todo o estudo.10  Imunossupressores sistêmicos, corticosteroides tópicos e sistêmicos, além de outras medicações tópicas, como inibidor de calcineurina e crisaborol, foram permitidos apenas como medicação de resgate.10

 

Nesse estudo, os investigadores utilizaram como desfechos primários para avaliação da resposta ao tratamento as variações nos escores IGA (Investigator’s Global Assessment, ou Avaliação Global pelo Investigador) e EASI (Eczema Area and Severity Index, ou Índice de Gravidade do Eczema por Área).10 Os outros desfechos secundários incluíram a observação de variações na escala numérica de prurido máximo (Peak Pruritus Numerical Rating Scale, que avalia a máxima intensidade do prurido nas 24 horas anteriores em uma escala de 0 a 10), SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis), CDLQI (Children’s Dermatology Life Quality Index, ou Índice de Qualidade de Vida Dermatológica em Crianças), POEM (Patient-Oriented Eczema Measure) e HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale, ou Escala Hospitalar de Depressão e Ansiedade).10 Além disso, foram constatados os efeitos de dupilumabe sobre comorbidades, como asma, rinite e alergia alimentar, quando presentes.10

 

Foram randomizados 251 pacientes no total, dos quais 95,6% completaram o estudo.10 A maior parte dos pacientes (92%) apresentava alguma comorbidade atópica, e a rinite era mais frequente (65,6%), seguida por alergia alimentar (60,8%) e asma (53,6%).10 Além disso, 42,4% dos pacientes já haviam recebido algum tratamento sistêmico para DA previamente,10 o que destaca a maior gravidade da doença na população estudada.

 

O controle das formas leves da DA pode ser feito adequadamente com a terapia tópica, mas os casos mais graves frequentemente necessitam de tratamento anti-inflamatório sistêmico.

Os desfechos primários foram alcançados na semana 16 em ambos os grupos tratados com dupilumabe.10 Houve melhora significativa dos sintomas nos pacientes tratados, uma vez que a análise do EASI demonstrou que cerca de 40% dos pacientes que usaram dupilumabe apresentaram 75% de melhora nos sintomas (EASI-75), contra 8,2% dos tratados com placebo.10 Além disso, a proporção de pacientes que atingiram IGA de 0 ou 1 (doença mais leve) foi de 24,4% e 17,9% para os pacientes tratados com dupilumabe a cada 2 e 4 semanas, respectivamente, contra 2,4% dos tratados com placebo.10 (Figura 1)

 

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O efeito do tratamento também pôde ser observado ao se compararem outros desfechos, como o EASI e a escala de prurido, antes do tratamento e após 16 semanas.10  É interessante observar que pacientes que receberam dupilumabe a cada 2 semanas apresentaram resultados numéricos superiores, em comparação aos tratados a cada 4 semanas, e em ambos os casos os números foram superiores aos obtidos com placebo nas análises que consideraram os índices EASI-50/EASI-90 e o SCORAD na semana 16.10 Além da melhora clínica, houve ainda uma perceptível melhora na qualidade de vida dos pacientes tratados com dupilumabe, conforme demonstrado pela escala POEM e pelo CDLQI, (Figura 2) assim como nos sintomas psíquicos (depressão e ansiedade).10 Finalmente, a proporção de pacientes que necessitaram de medicação de resgate foi menor nos grupos tratados com dupilumabe (20,7% a cada 2 semanas e 32,1% a cada 4 semanas), em comparação ao de placebo (58,8%).10

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Os estudos farmacocinéticos demonstraram que a concentração média estável mínima de dupilumabe na semana 16 foi 3 vezes maior nos pacientes que receberam 200 mg ou 300 mg a cada 2 semanas do que nos que receberam 300 mg a cada 4 semanas.10 

 

Observou-se também associação positiva entre exposição à droga e resposta.10 Esses dados, juntamente com os de eficácia, indicam que a posologia a cada 2 semanas é a mais adequada. Além disso, os resultados do tratamento em pacientes com peso <60 kg foram comparáveis aos daqueles ≥60 kg, o que dá suporte para o escalonamento de dose de acordo com o peso.10 

 

É importante ainda observar que os resultados foram atingidos na 16a semana de tratamento, quando o estudo foi finalizado, ressaltando-se a importância de respeitar esse intervalo mínimo para concluir se houve ou não resposta adequada. Por outro lado, o curto tempo do estudo não permitiu a observação de um número maior de pacientes controlados e com um período mais longo de tratamento.10

 

Quanto aos biomarcadores avaliados, houve redução, em relação aos níveis basais, tanto da contagem de eosinófilos como dos níveis séricos de desidrogenase láctica (DHL), quimiocina do timo regulada por ativação (TARC/CCL17) e imunoglobulina da classe E (IgE), quando comparados aos do grupo de placebo, o que demonstra o efeito da droga para suprimir a resposta inflamatória do tipo 2.10 

 

O dupilumabe também diminuiu significativamente a concentração sérica de IgE específica para alimentos e inalantes, além de melhorar clinicamente os sintomas de asma e rinite.10

 

Em relação às reações adversas, as mais frequentemente observadas no grupo tratado com dupilumabe foram conjuntivite (aproximadamente 10% dos pacientes tratados com o fármaco, contra 4,7% dos que receberam placebo) e reações locais (cerca de 7% dos pacientes do grupo de dupilumabe, em comparação a 3,5% dos de placebo).10 Por outro lado, nenhum desses eventos adversos foi considerado grave nem levou à interrupção do tratamento.10

 

De maneira geral, esse estudo reproduziu o que já havia sido observado em estudos semelhantes realizados com adultos, exceto pela maior necessidade de medicação de resgate entre os adolescentes, o que pode ser explicado pelo perfil mais grave da doença nos pacientes dessa faixa etária.10

 

A medicação demonstrou ser eficaz em reduzir os sintomas da DA sob diferentes análises e apresentou perfil de segurança adequado, conforme verificado nos estudos que envolveram adultos.9,10

 

Conclusão

 

Esse estudo serviu como base para aprovar a indicação de dupilumabe a adolescentes. Com isso, o fármaco passa a ser uma alternativa eficiente e segura para o tratamento da DA refratária às medicações tópicas em indivíduos com mais de 12 anos de idade.

 

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SABR.DUP.20.02.0202 - 50812624

REFERÊNCIAS

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  2. Silverberg JI, Simpson EL.

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    2012;4(1):e1.

  4. Slattery MJ, Essex MJ, Paletz EM, Vannes ER, Infante M, Rogers GM, et al.

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  10. Simpson EL, Paller AS, Siegfried EC, Boguniewicz M, Sher L, Gooderham MJ, et al.

    Efficacy and safety of dupilumab in adolescents with uncontrolled moderate to severe atopic dermatitis: a phase 3 randomized clinical trial.

    JAMA Dermatol. 2019;156(1):44-56.