1.   HOMEOSTASE DE CÁLCIO, REQUERIMENTOS DIETÉTICOS E SAÚDE ÓSSEA 

 

Nos adultos, quase todo o cálcio (99%) está contido no componente inorgânico do esqueleto na forma de hidroxiapatita, material responsável pelas propriedades mecânicas de sustentação do osso.1 O restante (1%) representa o cálcio extraósseo.1 Embora em quantidades muito baixas, esse componente participa de muitos processos biológicos fundamentais.1 

 

Cerca de 50% desse cálcio não ósseo consiste em íons livres, enquanto 40% estão ligados a proteínas (principalmente albumina) e 10% formam um complexo com outros íons (como fosfato de cálcio, carbonato de cálcio e oxalato de cálcio).1 O cálcio não ósseo é essencial para a contração vascular e a vasodilatação, a função muscular, a transmissão nervosa, a sinalização intracelular e a secreção hormonal.1,2 O cálcio presente no esqueleto representa um reservatório que pode ser utilizado em todas essas demandas metabólicas graças ao processo de remodelação óssea.1 

 

A manutenção do cálcio sérico dentro de estreita faixa fisiológica é crítica para a fisiologia humana.3 O fino controle da calcemia é efetuado principalmente por hormônios calciotrópicos, como a vitamina D e o hormônio da paratireoide (PTH).3 Esses hormônios controlam o transporte de cálcio no intestino, nos rins e no osso.2-5 

 

As reduções de cálcio sérico são detectadas pelo receptor sensor de cálcio (CaSR) na paratireoide e resultam na inativação desse receptor, com o consequente aumento de secreção do PTH. O PTH ativa a reabsorção óssea, mobilizando cálcio e fosfato do esqueleto, ao mesmo tempo que aumenta a reabsorção tubular de cálcio.1,6 Nos rins, o PTH também induz a conversão da 25(OH)vitamina D em sua forma ativa, 1,25(OH)2vitamina D (ou calcitriol)5, que estimula a absorção intestinal de cálcio.1,6 Essa regulação hormonal integrada restaura o cálcio sérico e fecha o feedback negativo.1 Quando os níveis séricos de cálcio aumentam, todas essas ações são revertidas, com a normalização da calcemia.1 

 

A principal fonte de cálcio é a dieta, e a dose diária desse elemento recomendada a adultos é atualmente de 700 a 1.200 mg/dia.7,8 A taxa de cálcio absorvida pelo intestino gira em torno de 20% a 30% da ingestão total.1,3,9 O cálcio é excretado principalmente por via urinária.5 O cálcio não absorvido no intestino é excretado nas fezes (75%).10 O controle rígido da absorção e da excreção de cálcio mantém o cálcio ionizado extracelular em níveis normais, permitindo a troca de cálcio entre seus estoques essenciais.1 

 

2.   ABSORÇÃO INTESTINAL DE CÁLCIO 

 

A absorção intestinal de cálcio é regulada por dois mecanismos diferentes. O transporte transcelular ativo ocorre no duodeno, depende de energia e é rapidamente saturável.11 O calcitriol regula esse processo, que envolve a entrada de cálcio no enterócito por meio dos canais de cálcio. Uma vez dentro do enterócito, a proteína de ligação de cálcio (calbindina) facilita a difusão de cálcio no citoplasma até ser liberado no lado basolateral da célula através da bomba de membrana plasmática intestinal.12 

 

O segundo mecanismo é a absorção paracelular passiva, que ocorre através das junções estreitas intercelulares presentes em todo o intestino.11,12 O processo paracelular passivo é não saturável e depende das concentrações de cálcio no lúmen intestinal.11,12 As junções estreitas criam uma barreira ao movimento de íons, proteínas e outras macromoléculas através do intestino e estão situadas entre a membrana apical e a basolateral do enterócito.12,13 O mecanismo de transporte transcelular ativo é responsável pela maior parte da absorção dos indivíduos que têm ingestão de cálcio normal ou baixa.12 O mecanismo paracelular passivo predomina durante cenários de alta ingestão de cálcio1,11 e, desse modo, a maior parte da absorção de cálcio (70%-80%) ocorre no íleo.12 

3.   SUPLEMENTAÇÃO DE CÁLCIO 

 

A ingestão diária de cálcio adequada, que varia de acordo com a faixa etária e a demanda metabólica, deve ser alcançada por fontes alimentares.2 Por outro lado, com frequência as dietas apresentam baixo conteúdo de cálcio, de modo que os suplementos de cálcio tornam-se necessários, particularmente entre os pacientes em risco de fraturas.14,15 

 

Em nosso meio, a ingestão dietética de cálcio é considerada muito baixa quando avaliada em estudos de base populacional.15 Diversos sais de cálcio estão disponíveis, dentre os quais o citrato de cálcio e o carbonato de cálcio são os mais usados.16 Os suplementos de cálcio são absorvidos principalmente por transporte paracelular passivo através das junções estreitas do intestino.17 A solubilidade dos sais de cálcio é fundamental no processo de absorção, pois somente o cálcio dissolvido pode ser absorvido.17 A solubilidade dos sais de cálcio depende principalmente dos valores de pH do trato gastrointestinal.17 Quando os suplementos de cálcio entram no estômago, o ambiente ácido dissolve os sais, e os íons de cálcio ficam disponíveis para absorção.17,18 

 

A solubilidade do carbonato de cálcio é maior quando o pH está abaixo de 6,5.17 Dessa forma, os suplementos de carbonato de cálcio devem ser tomados durante ou imediatamente após uma refeição a fim de garantir a ótima absorção intestinal.17,18 

 

A solubilidade do citrato de cálcio, pelo contrário, não depende da acidez gástrica e ocorre também em níveis de pH superiores a 6,5.17 Dessa forma, para pacientes com problemas gástricos, a formulação do citrato de cálcio é melhor indicada, permitindo que esse sal seja ingerido e absorvido, mesmo sem alimentos, a qualquer hora.17 

 

Em virtude do transporte saturável, a dose máxima de cálcio elemento que deve ser administrada por vez é de cerca de 500 mg.17,19 A absorção do cálcio pode ser diferente entre os suplementos disponíveis devido à solubilidade e aos componentes aniônicos distintos. As preocupações com a segurança dos suplementos de cálcio fazem com que recomendemos que o cálcio da dieta deva ser a principal fonte de cálcio.13 O uso de suplementos está associado a efeitos colaterais gastrointestinais, como constipação e flatulência (mais frequentes com carbonato de cálcio), aumento do risco de cálculos renais devido ao aumento da excreção urinária de cálcio e, quando altas doses são usadas, eventualmente aumento do risco de doença cardiovascular.14

 

4.   QUANDO A INDICAÇÃO DE CITRATO DEVE SER FEITA?

 

O citrato desempenha papel importante no metabolismo ósseo.20 O citrato é um componente importante do osso saudável, e seu metabolismo se dá principalmente no tecido ósseo.20 Além disso, atua como inibidor da nucleação e do crescimento de cristais na litíase renal, doença normalmente associada à perda óssea.21 Em estudo realizado na Escola Paulista de Medicina, da Universidade Federal de São Paulo, Martini et al.22 demonstraram que a hipercalciúria idiopática de longa duração é uma das principais causas de osteopenia e pode ser consequência do aumento da absorção intestinal de cálcio, da perda tubular renal de cálcio ou da alta reabsorção óssea, o que induz ao balanço negativo de cálcio e à consequente perda óssea.22 

 

Alguns autores relataram correlação positiva entre a excreção urinária de citrato e a densidade mineral óssea (DMO).20 Há evidências que demonstram que o aumento da excreção urinária de citrato após o uso de citrato de potássio (administrado para reduzir a formação de cálculos renais) promove leve melhora da DMO da coluna lombar.21 A excreção urinária de citrato, os níveis séricos de osteocalcina e a taxa de filtração glomerular são menores, enquanto os valores do PTH são maiores entre as mulheres com fratura por fragilidade em comparação às não fraturadas.23 
 

Os pacientes com hipocitratúria, com risco elevado de nefrolitíase e que necessitam de suplementação de cálcio em virtude de ingestão muito baixa ou de má absorção de cálcio podem também ser candidatos ao tratamento com citrato de cálcio.45

Esses estudos dão suporte à hipótese de que o citrato de cálcio pode melhorar a saúde óssea dos indivíduos com baixa massa óssea. Um estudo randomizado sobre mulheres na pós-menopausa com osteopenia tratadas com 1.000 mg/dia de citrato de cálcio versus 1.000 mg/dia de carbonato de cálcio durante 12 semanas demonstrou que o citrato de cálcio produz maior inibição dos marcadores de reabsorção óssea em comparação ao carbonato de cálcio.24 Esse resultado também pode dever-se à maior absorção intestinal do citrato de cálcio.24 Da mesma forma, um estudo comparativo sobre mulheres na pós-menopausa tratadas com 500 mg/dia de citrato de cálcio ou 1.000 mg/dia de carbonato de cálcio observou que o citrato de cálcio levou a aumento maior de cálcio sérico e a maior redução dos valores de PTH e CTX em comparação ao carbonato de cálcio.25 Em estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo sobre mulheres saudáveis na pós-menopausa com baixa ingestão de cálcio, o uso de citrato malato de cálcio promoveu melhora da DMO da coluna lombar e do fêmur superior em relação ao efeito observado com carbonato de cálcio após dois anos de seguimento.26 O efeito de longo prazo da suplementação de citrato de cálcio foi demonstrado em estudo duplo-cego e controlado com placebo sobre 236 mulheres idosas, tratadas com citrato de cálcio (1.600 mg/dia).27 Após quatro anos de seguimento, houve melhora significativa da DMO (coluna lombar, fêmur e corpo total), com redução concomitante dos marcadores de reabsorção óssea.27 

 

A maioria dos principais ensaios clínicos que comprovaram a eficácia de medicamentos antifratura utilizou o carbonato de cálcio e a vitamina D como terapêutica adjuvante.28-34 Por outro lado, em vários estudos observacionais, o citrato de cálcio exibiu maior biodisponibilidade e maior solubilidade com absorção menos dependente do tratamento com estrogênio e vitamina D em comparação ao carbonato de cálcio.35 Como a maioria das mulheres na pós-menopausa não toma estrogênios e apresenta baixos níveis de vitamina D, o citrato de cálcio pode ter vantagem nesse cenário clínico.35 Além disso, os benefícios do citrato de cálcio ainda incluem maiores efeitos no cálcio sérico e no PTH.36 Como efeito adicional além da suplementação de cálcio, a excreção urinária de citrato parece correlacionar-se  positivamente com a massa óssea e provavelmente com fraturas vertebrais.23 

5. CITRATO DE CÁLCIO E CIRURGIA BARIÁTRICA 

 

O tratamento dos pacientes na pós-cirurgia bariátrica é outro cenário clínico em que a suplementação de citrato de cálcio deve ser lembrada. Sérias complicações nutricionais decorrentes da baixa absorção dos nutrientes essenciais e o consequente aumento da prevalência de hiperparatireoidismo secundário, bem como a diminuição da resistência óssea, são reportados após a cirurgia bariátrica.37,38 A maioria desses indivíduos apresenta prejuízo da absorção intestinal de cálcio devido ao rápido tempo de trânsito intestinal e ao desequilíbrio do metabolismo de vitamina D, o que pode ser responsável pelo hiperparatireoidismo secundário e pelo consequente incremento do risco de perda óssea.38 A cirurgia bariátrica também tem sido associada a uma variedade de alterações metabólicas que aumentam o risco de cálculos renais.39

 

Após o by-pass gástrico em Y de Roux, a capacidade de absorção intestinal de cálcio é substancialmente prejudicada por múltiplos fatores: insuficiência ou deficiência de vitamina D, perda do transporte passivo de cálcio ocasionado pelo desvio e rapidez do trânsito, além de acloridria como consequência da cirurgia e/ou do uso habitual de inibidores da bomba de prótons para prevenir úlceras marginais.40 Embora tenha potencialmente efeitos menos pronunciados no metabolismo ósseo e na homeostase de cálcio, a gastrectomia vertical também está associada à alteração da absorção intestinal de cálcio.40

 

As diretrizes atuais recomendam fortemente a suplementação de multivitaminas e minerais a todos os pacientes após cirurgia bariátrica, sobretudo a suplementação de cálcio.41 Observando-se que a absorção do carbonato de cálcio é mais dependente da secreção gástrica do que o citrato de cálcio,19 este último deve ser a primeira escolha na suplementação de cálcio após cirurgia bariátrica. Há estudos que demonstram a maior eficiência da suplementação de citrato de cálcio nesse cenário clínico, e as recomendações mais recentes reforçam o papel do citrato de cálcio no tratamento do paciente após cirurgia bariátrica.42,43

 

6. HIPOCLORIDRIA E CITRATO DE CÁLCIO 

 

Os pacientes com hipocloridria ou que fazem uso de antiácidos são também candidatos à suplementação de citrato de cálcio.19,44 Como o carbonato de cálcio, insolúvel em água, exige a presença de ácido para sua absorção adequada, o citrato de cálcio aparece como a melhor opção de suplementação no caso dos pacientes aclorídricos.19,44 A absorção de cálcio a partir de carbonato é prejudicada nos pacientes com acloridria sob condições de jejum em comparação ao citrato de cálcio. O mesmo racional parece dar suporte ao uso de citrato de cálcio em pacientes que fazem uso de medicações que reduzem a secreção ácida.19,44 

 

7. HIPOCITRATÚRIA, LITÍASE RENAL E CITRATO DE CÁLCIO 

 

Os pacientes com hipocitratúria, com risco elevado de nefrolitíase e que necessitam de suplementação de cálcio em virtude de ingestão muito baixa ou de má absorção de cálcio podem também ser candidatos ao tratamento com citrato de cálcio.45 Os cálculos renais são formados por sais de cálcio, dentre os quais o mais frequente é o oxalato de cálcio (de 75% a 80%), seguido de fosfato de cálcio e de ácido úrico.45 Quando a urina fica saturada desses íons, os sais de cálcio podem precipitar-se, formando cristais e, finalmente, cálculos.45 A alta afinidade do citrato com o cálcio permite a formação de complexos muito estáveis que resultam na redução da supersaturação urinária dos sais de cálcio.45 A formação de cálculos renais passa por três fases principais: nucleação (formação dos cristais iniciais), crescimento (crescimento dos cristais únicos) e agregação (aglomeração dos cristais únicos).45 O citrato pode inibir cada uma dessas etapas aumentando a estabilidade do oxalato e do fosfato, retardando o crescimento dos cristais e, principalmente, reduzindo a agregação dos cristais no interior dos túbulos renais.46 

8. CONCLUSÕES 

 

Em conclusão, na comparação com o carbonato de cálcio, o citrato de cálcio: 

 

1.   Apresenta maior biodisponibilidade, maior solubilidade e maior taxa de absorção, tanto com o estômago cheio quanto vazio, e é menos influenciado pelo pH gástrico, o que garante maior eficiência e comodidade na suplementação de cálcio. 


2.   Tem absorção menos dependente do status estrogênico e da vitamina D. 


3.   Tem maior capacidade de normalizar o PTH sérico no cenário do hiperparatireoidismo secundário. 


4.   É o suplemento de eleição no cenário clínico de hipocloridria (gastrite atrófica, cirurgia bariátrica, uso de antiácidos e de inibidores da bomba de prótons), em que apresenta absorção ideal sem aumentar o risco cardiovascular. 


5.   Reduz o risco de formação de cálculos renais. 


6.   Pode ser usado em todas as faixas etárias, como suplementação de cálcio, no caso dos indivíduos que não conseguem atingir as necessidades diárias por meio das fontes alimentares.

 

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