1. INTRODUÇÃO

 

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva, progressiva e frequentemente fatal, que afeta em torno de 1 em cada 100.000 nascidos vivos. É causada pela deficiência da enzima hidrolase lisossomal α-L-iduronidase, resultando em lesão progressiva de múltiplos sistemas e óbito precoce em muitos casos quando não tratada, geralmente devido às complicações cardíacas e respiratórias.4,5

 

A MPS apresenta-se dentro de um espectro de manifestações, podendo ser mais ou menos grave e, com isso, a clínica, a idade de apresentação, idade de diagnóstico, tipo de tratamento e as complicações são variáveis.6 Por isso, o trabalho multidisciplinar é muito importante para a realização do diagnóstico e tratamento da doença, além da orientação de pacientes e familiares.6

 

O tratamento precoce, instituído antes do dano irreversível, pode retardar ou estabilizar a progressão da doença e está associado a uma evolução clínica substancialmente melhor.5

 

2. TRATAMENTO DA MUCOPOLISSACARIDOSE  TIPO I

 

Todos os pacientes com mucopolissacaridose I precisam receber uma abordagem abrangente, pois os pacientes são melhor tratados quando acompanhados por uma equipe multidisciplinar, incluindo avaliações:1

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Figura 1. Especialidades envolvidas no manejo da MPS I. [Criada a partir de informações de Muenzer J et al. Pediatrics. 2009 Jan;123(1):19-29.1]

 

Além disso, os pacientes devem ser monitorados a cada 6 a 12 meses para diagnóstico de possível progressão da doença e efeitos da intervenção.1

 

Os tratamentos consistem em cuidados paliativos / de suporte, transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e terapia de reposição enzimática (TRE) (Figura 2).1

3. ALGORITMO DE TRATAMENTO PARA A MPS I

 

O algoritmo de tratamento para pacientes com diagnóstico de MPS I é apenas uma orientação geral. Circunstâncias específicas do paciente, como a disponibilidade do tratamento e apresentação clínica específica de cada paciente, sempre devem ser levadas em consideração nas decisões terapêuticas. Por exemplo, uma criança de 2 anos com um quociente de desenvolvimento (QD) de 70 ainda pode ser um bom candidato para o TCTH em casos em que o QD estiver diminuindo, apresentando habilidades motoras muito ruins como manifestações de MPS grave.1

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Figura 2. Adaptada de Muenzer J, et al. (2009).1


*Previsão da gravidade da doença com base na condição clínica, genótipo, exame de desenvolvimento neurológico e outras informações relevantes. A TRE também pode proporcionar benefícios antes e após o TCTH.1,8 

QD, quociente de desenvolvimento; TRE, terapia de reposição enzimática; TCTH, transplante de células-tronco hematopoiéticas; MPS I, mucopolissacaridose tipo I. 

4. TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS (TCTH) 

 

O princípio do TCTH nas doenças de depósito lisossômico está na correção cruzada. O TCTH fornece ao paciente-receptor uma fonte contínua de enzima produzida por células mielóides derivadas do doador, que são então absorvidas por células hospedeiras deficientes em enzimas.2 

 

Além disso, as células derivadas do doador têm capacidade de migrar através da barreira hematoencefálica e se diferenciarem em macrófagos teciduais, conhecidos como microglia, que secretam a enzima deficiente no sistema nervoso central, melhorando também os resultados neurocognitivos.2 

 

O TCTH é a opção de tratamento padrão para pacientes com MPS I grave, ou síndrome de Hurler, com menos de 2 anos de idade, que apresentam comprometimento cognitivo mínimo ou nenhum comprometimento. O TCTH é melhor na prevenção da progressão da doença do que na reversão das manifestações já estabelecidas.2

 

5. TERAPIA DE REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA (TRE) 

 

A TRE é um tratamento que consiste na administração periódica da enzima deficiente no paciente. A TRE para MPS I é realizada pela administração intravenosa de laronidase, uma proteína análoga à α-iduronidase humana produzida por engenharia genética. A TRE com laronidase foi aprovada para o tratamento de pacientes nos Estados Unidos e na Europa em 2003, e no Brasil em 20053, onde é oferecido, desde 2018, pelo Sistema Único de Saúde (SUS), o qual oferece a laronidase para pacientes do tipo I e idursulfase alfa para pacientes do tipo II.7 

 

Embora a inibição da síntese de glicosaminoglicanos e o resgate da atividade enzimática com moléculas pequenas também possam vir a ter um papel no manejo das MPS, o grande avanço disponível no momento é a TRE.3 Ao lado do TCTH (para situações específicas), a TRE permitiu modificar radicalmente o panorama do tratamento das mucopolissacaridoses I, II e VI na última década e vem ajudando na melhor compreensão da fisiopatologia da doença e de potenciais biomarcadores (Figura 2).3

 

Uma revisão sistemática realizada pela Cochrane analisou as evidências sobre o efeito e a segurança da TRE com laronidase para pessoas com MPS I não submetidas ao transplante, e pessoas com MPS I que recebem TRE antes do transplante de células-tronco hematopoiéticas. Concluiu-se que a TRE com laronidase é eficaz quando comparada ao placebo no tratamento da mucopolissacaridose tipo I. Segundo o estudo, a TRE foi eficaz em relação à:8

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O estudo sugeriu também que a TRE com laronidase pode ser usada no pré e peri-transplante de células-tronco.8

 

Segundo um trabalho publicado pela Rede MPS Brasil, a TRE para MPS I está indicada para pacientes:3

●   Qualquer idade;
●   Diagnóstico confirmado;
●   Presença de sintomas;
●   Pelo menos 1 manifestação responsiva à TRE*.

 

*Entre as manifestações clínicas que respondem ao tratamento com TRE, encontram-se:3

a) doenças respiratórias tais como obstruções de vias aéreas superiores, infecções de repetição, doenças restritivas; 
b) comprometimento cardíaco como miocardiopatia e doença valvar; 
c) comprometimento osteoarticular que prejudique ou dificulte a locomoção e torne o paciente dependente de outras pessoas para a realização de atividades diárias; 
d) apneia do sono com índice de apnéias maior que 1 evento/hora de sono para pacientes menores de 17 anos e maior que 5 eventos/hora de sono para adultos; 
e) saturação média de O2 noturno < 92% em crianças e < 85% em adultos; 
f) pacientes de difícil intubação.

 

Já para mulheres grávidas ou que estejam amamentando, a não ser que seja absolutamente indispensável, a TRE deve ser descontinuada. Pacientes terminais também não devem receber TRE e nem aqueles portadores de uma doença grave associada, cujo prognóstico não será alterado devido ao uso da TRE.3 

5.1. Tratamento com Laronidase
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Figura 3. Fundamentação da terapia de reposição enzimática para MPS I. [Criada a partir de informações de   Wraith JE et al. J Pediatr. 2004;144(5):581–588 e Bula do produto: 10/06/2019].9,10

 

A alfa-l-iduronidase humana recombinante (Laronidase) é utilizada para restaurar a atividade da enzima α-L-iduronidase, que é absorvida pelas células dos pacientes com MPS I, aumentando a capacidade de degradação dos glicosaminoglicanos e, consequentemente, diminuindo os sintomas da doença, como redução da hepatomegalia e melhora da capacidade funcional pelo teste de caminhada de 6 minutos (Figura 3).10

 

Esse medicamento é administrado por meio de infusão intravenosa e deve ser utilizado apenas sob supervisão de um médico experiente no tratamento de MPS I e onde haja equipamentos para manejo de emergências médicas (Figura 3).10

 

A posologia recomendada de Laronidase é de 0,58 mg/kg de peso corporal, administrado uma vez por semana, devendo a infusão ser finalizada em aproximadamente três a quatro horas.9

 

As reações adversas associadas à infusão mais frequentemente relatadas nos estudos foram: erupção cutânea (rash cutâneo), rubor, cefaleia, pirexia, dor abdominal, diarreia, náuseas e vômitos. Além de: pirexia, calafrios, aumento da pressão sanguínea, diminuição da saturação de oxigênio e taquicardia.9 

 

Ao longo do tempo, a frequência de reações adversas associadas à infusão diminui. A maioria das reações associadas à infusão que exigiu intervenção foi controlada por diminuição da velocidade de infusão, interrupção temporária da infusão e/ou administração de antipiréticos e/ou anti-histamínicos.9

 

6. TRATAMENTOS COMPLEMENTARES E DE SUPORTE

 

O cuidado de pacientes com MPS I requer avaliações regulares, cuidados de suporte e tratamento de uma variedade de complicações sistêmicas. Devido à complexidade e raridade desta doença, os pacientes são melhor monitorados por uma equipe multidisciplinar em um serviço com experiência em MPS I.11

 

 

GZBR.ALDU.20.03.0089 – Maio 2020

REFERÊNCIAS

  1. Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA (International Consensus Panel on Management and Treatment of Mucopolysaccharidosis I).

    Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines.

    Pediatrics. 2009 Jan;123(1):19-29.

  2. Tan EY, Boelens JJ, Jones SA, Wynn RF.

    Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Inborn Errors of Metabolism.

    Front Pediatr. 2019;7:433.

  3. Giugliani R, Federhen A; Rojas MVM et al.

    Terapia de reposição enzimática para as mucopolissacaridoses I, II e VI: Recomendações de um grupo de especialistas brasileiros.

    Rev. Assoc. Med. Bras. 2010;56(3).

  4. D'Aco K, Underhill L, Rangachari L, et al.

    Diagnosis and treatment trends in mucopolysaccharidosis I: findings from the MPS I Registry. Eur J Pediatr.

    2012;171(6):911–919.

  5. Martins AM, Lindstrom K, Kyosen SO, et al.

    Short stature as a presenting symptom of attenuated Mucopolysaccharidosis type I: case report and clinical insights.

    BMC Endocr Disord. 2018;18(1):83.

  6. Suarez-Guerrero JL, Iván CGPJ, Sebastian AFJ et al.

    Mucopolysaccharidosis: clinical features, diagnosis and management.

    Rev. chil. pediatr. 2016. 87(4)295-304.

  7. Ministério da Saúde.

    SUS incorpora novos tratamentos para doenças raras.

    2018.

  8. Jameson E, Jones S, Remmington T.

    Enzyme replacement therapy with laronidase (Aldurazyme®) for treating mucopolysaccharidosis type I.

    Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 6.

  9. Bula do produto Aldurazyme.

    Aprovada pela Anvisa em 10/06/2019.

  10. Wraith JE, Clarke LA, Beck M, et al.

    Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human alpha-L-iduronidase (laronidase).

    J Pediatr. 2004;144(5):581–588.

  11. Martins AM, Dualibi AP, Denise Norato D et al.

    Guidelines for the Management of Mucopolysaccharidosis Type I.

    J Pediatr. 2009; 155(4), Suppl. 2: S32-46.