ARTIGO COMENTADO

 

Manejo de longo prazo da dermatite atópica de moderada a grave com dupilumabe e corticosteroides tópicos concomitantes (LIBERTY AD CHRONOS). Estudo de fase 3 de 1 ano, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo.

 

Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Goodeerham M, Cather JC, Weisman J, Pariser D, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10086):2287-303.1

 

A dermatite atópica é uma doença inflamatória cutânea crônica frequente — com prevalência mundial estimada em até 25% da população pediátrica e até 7% dos adultos — e que tem grande impacto na qualidade de vida dos pacientes e de seus familiares. Na dermatite atópica, diversos aspectos podem exercer impacto na qualidade de vida, como cronicidade, caráter recidivante, prurido intenso e perturbação do sono e das atividades diárias, além do impacto social, psicológico e financeiro para o paciente e sua família. Contudo, a carga financeira dessa doença, frequentemente, não é percebida pelas fontes pagadoras de saúde pública e suplementar, porque os custos são arcados em sua quase totalidade pelo paciente e/ou familiares. A incidência em países industrializados vem aumentando, bem como a gravidade da doença.2-5 A patogênese da dermatite atópica é complexa e multifatorial, o que abrange predisposição genética, anormalidades da barreira epidérmica, desregulação imunológica, colonização bacteriana e fatores ambientais. Várias células do sistema imune participam da fisiopatologia da doença, com destaque para os linfócitos Th2, que desempenham papel-chave, por meio da produção de interleucina 4 (IL-4), interleucina 5 (IL-5), interleucina 13 (IL-13) e interleucina 31 (IL-31). As citocinas IL-4 e IL-13 têm impacto na imunidade inata por meio da supressão da produção de peptídeos antibacterianos e têm ação direta na integridade da barreira cutânea, inibindo a diferenciação de proteínas fundamentais para a barreira cutânea, tais como filagrina, loricrina e involucrina. Por outro lado, as citocinas IL-4 e IL-13 têm também papel importante no switch para a produção da imunoglobulina E (IgE), cuja produção é acentuadamente elevada na maioria dos pacientes com dermatite atópica.5,6  

 

O manejo básico da dermatite atópica envolve intervenções não farmacológicas (cuidados de hidratação da pele e eliminação de fatores alergênicos e/ou irritantes), tratamento tópico anti-inflamatório (corticosteroides e inibidores da calcineurina), fototerapia e tratamento sistêmico com agentes imunossupressores, reservado para as formas moderadas ou graves. As principais opções disponíveis incluem ciclosporina, metotrexato, azatioprina e micofenolato de mofetila. A terapia com agentes imunossupressores é limitada pelo risco de eventos adversos sistêmicos graves, pela ausência de comprovação da eficácia de longo prazo e por não serem tratamentos adequados para o uso prolongado em doença crônica.4,7-9 

Recentemente, foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA, dos EUA), pela European Medicines Agency (EMA, da Europa) e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)10 o primeiro imunobiológico para tratamento de dermatite atópica de moderada a grave em adultos, o dupilumabe. O desenvolvimento dessa molécula de alto peso molecular, com atuação específica na sinalização IL-4/IL-13, representa grande avanço e inovação no manejo da dermatite atópica. O dupilumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado e direcionado especificamente à cadeia α, comum aos receptores de IL-4 e IL-13, que atua bloqueando a sinalização dessas citocinas, que têm papel central na fisiopatogenia da dermatite atópica.11 Estudos randomizados e controlados com placebo (SOLO 1 e SOLO 2) comprovaram a eficácia do dupilumabe em monoterapia, e o estudo LIBERTY AD CHRONOS demonstrou bom perfil de segurança no longo prazo.1,12 

 

O estudo LIBERTY AD CHRONOS avaliou a eficácia e a segurança do tratamento contínuo de pacientes adultos com dermatite atópica de moderada a grave com dupilumabe e o uso concomitante de corticoterapia tópica, em associação ou não a inibidores da calcineurina tópicos, ao longo de 52 semanas. Esse estudo, multicêntrico,  randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e de fase 3, foi conduzido em 161 locais, nos seguintes países: Austrália, Canadá, Coreia do Sul, Espanha, Estados Unidos, Holanda, Hungria, Itália, Japão, Nova Zelândia, Polônia, Reino Unido, República Checa e Romênia. Foram incluídos 740 pacientes, e 623 deles completaram as 52 semanas, distribuídos em três subgrupos: dupilumabe 300 mg semanalmente (270); dupilumabe 300 mg  quinzenalmente (89); e placebo semanalmente (264). Em todos os grupos, os pacientes apresentaram resposta prévia inadequada ao tratamento padrão e mantiveram, ao longo do estudo, a prescrição de corticoterapia tópica, de acordo com a necessidade clínica, em associação ou não ao uso de inibidores de calcineurina tópicos.1 

Os principais desfechos avaliados foram a proporção de pacientes que atingiram, na avaliação global do investigador (IGA), 0/1 ponto (escala de 0 a 4), bem como redução de ≥2 pontos, e melhora de 75% no Eczema Area and Severe Index (EASI-75) nas semanas 16 e 52. Os desfechos secundários avaliados incluíram escala de avaliação numérica do prurido, ou Numerical Rating Scale (NRS), Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD), Global Individual Signs Score (GISS), Patient-oriented Eczema Measure (POEM), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), Dermatology Life Quality Index (DLQI), proporção de dias livres de medicação tópica e taxa de incidência de exacerbações. Os eventos adversos foram monitorados clínica e laboratorialmente ao longo do estudo.1

 

Ambos os subgrupos de pacientes, dos dois esquemas terapêuticos de dupilumabe 300 mg, o semanal e o quinzenal, apresentaram maior percentual de indivíduos com melhora clínica nos parâmetros principais (IGA e EASI-75) na 16a semana, mantidos na 52a semana, ao lado de melhora significativa na avaliação do prurido, em comparação ao grupo que usou placebo. As proporções de pacientes com IGA 0/1 no subgrupo de uso semanal de dupilumabe foram de 39% na 16ª semana e de 40% na 52ª semana; no subgrupo de uso quinzenal, foram de 39% e 36%; e no grupo de placebo, de 12% e 13%. (Figura 1) A proporção de pacientes que atingiram melhora de 75% no EASI na 16ª semana no grupo em uso semanal de dupilumabe foi de 64%; no grupo de uso quinzenal, atingiu 69%; e no de placebo, 23%. Na 52ª semana, os percentuais foram, respectivamente, de 64%, 65% e 22%. (Figura 2) Ao longo do estudo, foi observada também melhora significativa com relação a outros parâmetros, inclusive SCORAD, GISS, POEM, HADS, DLQI e taxa de exacerbações e uso de medicação de resgate. É importante destacar a observação de melhora rápida do prurido, que ocorreu a partir de 2 a 4 semanas de tratamento.1

Considerando-se que o prurido é o sintoma que mais compromete a qualidade de vida e o sono dos pacientes, o controle rápido desse sintoma é um benefício importante do tratamento com o dupilumabe. Os principais eventos adversos observados foram reação no local de aplicação e conjuntivites (incluindo-se conjuntivite bacteriana, viral, alérgica e ceratoconjuntivite), não sendo observada nenhuma alteração laboratorial. A maioria dos casos de conjuntivite foi leve ou moderada. Os mecanismos relacionados à maior incidência de conjuntivite no tratamento de pacientes com dermatite atópica com dupilumabe não estão esclarecidos. O perfil de segurança foi consistente com estudos prévios de menor duração e não foi observado nenhum evento adverso novo com o uso em longo prazo.1 

 

Os resultados desse estudo sobre a utilização contínua de dupilumabe por um ano, que demonstraram eficácia duradoura e bom perfil de risco-benefício, colocam o dupilumabe como opção de primeira linha no tratamento de pacientes adultos com dermatite atópica de moderada a grave e resposta inadequada ao tratamento padrão (corticoterapia tópica). Além disso, o dupilumabe representa uma perspectiva de controle da doença para os pacientes com dermatite atópica grave que não respondem à terapia imunossupressora ou apresentam eventos adversos graves relacionados a essa terapia e estavam órfãos de tratamento. Por outro lado, pode-se inferir que os instrumentos clássicos, baseados em escores clínicos e utilizados na prática diária na avaliação da gravidade do status dos pacientes com dermatite atópica, são úteis na indicação e no monitoramento da resposta ao tratamento com dupilumabe, correlacionando-se com os indicadores de qualidade de vida.

 

Considerando-se o potencial de eventos adversos graves e as limitações do tratamento com imunossupressores, inclusive a ausência de estudos que respaldem a utilização no longo prazo, o advento do dupilumabe, imunobiológico que interfere na sinalização IL-4/IL-13 sem efeitos imunossupressores na imunidade celular, vem preencher a lacuna de uma necessidade médica não atendida no tratamento da dermatite atópica de moderada a grave.3,4

O DUPILUMABE E A DERMATITE ATÓPICA 

 

A revolução da terapia imunobiológica chegou para a dermatite atópica. Três ensaios clínicos norteiam o lançamento de DUPIXENT® (dupilumabe), o primeiro biológico1 para pacientes com dermatite atópica de moderada a grave.2,3 São eles: CAFÉ2, SOLO 1 e SOLO 23. Resumiremos aqui esses estudos destacando a importância da nova era terapêutica biológica para os pacientes que sofrem de condições graves de pele. 

 

A dermatite atópica é uma doença inflamatória crônica caracterizada por xerose, eczema e prurido.1,4,5 Uma doença de barreira, com disbiose e inflamação tipo 2. As citocinas IL-4, IL-5, IL-13 e IL-31 são algumas das que apresentam aumento na pele dos pacientes com dermatite atópica.1-3,5 

 

Essa inflamação tipo 2 acarreta ainda uma regulação negativa de proteínas como a filagrina, fundamentais para a integridade da barreira epidérmica. Tudo isso, em concomitância com o aumento de mastócitos, eosinófilos e IgE nesses pacientes predispostos a mais reações alérgicas, tem influência nas alterações do microbioma e principalmente no prurido, fechando-se assim um grande círculo inflamatório. Obviamente, a complexa patogênese pode envolver não somente a via Th2 como também a Th17, a Th22 e até mesmo a Th1. Fato consagrado é o aumento da cronicidade em adultos com graves apresentações clínicas, sobretudo nos países desenvolvidos.6 

 

O intenso prurido nesses casos, com privação de sono, leva ao desespero. E a falta de esperança gera sintomas de ansiedade e depressão de alto impacto negativo na qualidade de vida.1,5,7 A insatisfação com a eficácia limitada dos tratamentos tópicos e a insegurança com os tratamentos sistêmicos se fazem presentes nessas situações. Dessa forma, há a necessidade de novos tratamentos eficazes e seguros em longo prazo.1,3,5

 

O dupilumabe é um anticorpo humano monoclonal antirreceptor alfa da interleucina 4 (IL-4) que inibe de forma seletiva a sinalização dessa interleucina e da interleucina 13 (IL-13). As fortes evidências de eficácia e segurança, como veremos nos ensaios a seguir, têm levado especialistas do mundo todo a recomendar o dupilumabe como tratamento de primeira linha sistêmica em adultos com dermatite atópica de moderada a grave sem controle com terapias tópicas.1 

O SOLO 1 e o SOLO 2 são ensaios clínicos de fase 3 que compararam dupilumabe versus placebo na dermatite atópica. Publicado no New England Journal of Medicine em outubro de 2016, o trabalho — randomizado e duplo-cego — envolve quase 1.400 pacientes em ambos os ensaios, de delineamentos idênticos. A randomização, na proporção de 1:1:1, apresenta um grupo com injeção subcutânea de placebo uma vez por semana, outro com dupilumabe subcutâneo 300 mg, também semanal, e um terceiro com dupilumabe subcutâneo 300 mg a cada duas semanas. Houve dose inicial no dia 1 de 600 mg (duas injeções subcutâneas de 300 mg). O período de tratamento foi de 16 semanas. Os pacientes elegíveis para participar deveriam cumprir os seguintes critérios de inclusão: ≥18 anos, dermatite atópica de moderada a grave sem controle, com diagnóstico da doença por pelo menos três anos, e IGA (do inglês Investigator’s Global Assessment 0-4) de 3 ou 4.1,3

 

A eficácia e a segurança são os pilares da terapia em medicina. Assim, o objetivo de estudos como esse, realizados com um novo medicamento, é justamente demonstrar a tranquilidade para uso da medicação e a resposta ao tratamento.1 

 

Na semana 16, avaliou-se — como desfecho primário — a porcentagem de pacientes com pele sem lesão ou quase sem lesão (IGA 0 ou 1) e redução ≥2 pontos em relação ao valor basal. Os pacientes que receberam dupilumabe a cada duas semanas apresentaram similaridade de respostas com a posologia semanal, apresentando grande diferença estatisticamente significativa em comparação ao uso de placebo: pele sem lesão ou quase sem lesão em 38% (SOLO 1) e em 36% (SOLO 2) deles. A resposta com placebo foi de 10% e 8%, respectivamente no SOLO 1 e no SOLO 2.3 (Figura 1)

Considerando-se a melhora de 75% do estado inicial por meio da avaliação pelo escore EASI (do inglês Eczema Area and Severity Index), 51% dos pacientes atingiram EASI-75 no SOLO 1 e 44% no SOLO 2 na semana 16. Observou-se equivalência de resposta tanto com dupilumabe a cada duas semanas quanto com regime semanal.3,6 (Figura 1)

 

Além disso, diversas avaliações complementares foram analisadas como desfechos secundários. Entre elas: prurido, qualidade de vida, ansiedade e depressão. Sabemos da dificuldade de controle do prurido nesses pacientes e como os anti-histamínicos pouco ajudam.3

 

Com o escore numérico NRS (do inglês Numerical Rating Scale), mediu-se nas semanas 2, 4 e 16 a porcentagem de pacientes que atingiram melhora ≥4 pontos do pico de prurido. O dupilumabe reduziu significativamente o escore de prurido na semana 16. A intensidade do prurido reduziu-se em média 40% nos grupos dupilumabe versus 11% no grupo placebo. O SCORAD (do inglês Scoring Atopic Dermatitis) também foi verificado: houve redução de cerca de 57% das áreas afetadas. Quanto ao impacto negativo na qualidade de vida, o DLQI (do inglês Dermatology Life Quality Index) e o POEM (do inglês Patient-Oriented Eczema Measure) foram medidos e tiveram redução de, no mínimo, 4 pontos nos pacientes que receberam dupilumabe, significativamente maior que no grupo placebo. Os sintomas de ansiedade e depressão avaliados pelo HADS (do inglês Hospital Anxiety and Depression Scale) diminuíram de forma relevante nos esquemas que usaram dupilumabe.3 

 

O dupilumabe não parece estar associado a nenhum sinal de alerta de segurança importante e não requer monitoramento laboratorial específico. Reação no local de injeção e conjuntivite foram mais frequentes nos grupos dupilumabe do que no grupo placebo.3,5 

No estudo CAFÉ, o dupilumabe foi utilizado com corticosteroide tópico concomitante. Trata-se de um ensaio clínico — também de fase 3, controlado com placebo — que envolveu adultos com dermatite atópica e intolerância ou sem resposta à ciclosporina A. Com a mesma randomização de 1:1:1 dos ensaios anteriormente comentados, todos os 325 pacientes do CAFÉ receberam concomitantemente corticosteroide tópico de potência média. A ciclosporina A (CsA) é um potente imunossupressor de Th1, Th2, Th17/22 que afeta a resposta imune celular e humoral. Utilizada na dermatite atópica, traz o inconveniente dos riscos diante da necessidade de longo prazo pela própria cronicidade da doença. Os efeitos colaterais associados à ciclosporina incluem: nefrotoxicidade, hipertensão arterial, cefaleia e fadiga, além de diversas interações medicamentosas. O ensaio CAFÉ expande o benefício verificado pelos estudos pivotais que avaliaram a eficácia e a segurança dos pacientes que têm contraindicação primária ou secundária à ciclosporina com uso concomitante de corticosteroides tópicos. Todo um controle rigoroso desses corticosteroides, como o peso dos tubos nas consultas do estudo ou a diferença da necessidade de potências e de uso de hidratantes, foi processado.2

 

Os critérios de inclusão exigiram: EASI ≥20 (do inglês Eczema Area and Severity Index 0-72), IGA ≥3 (do inglês Investigator’s Global Assessment 0-4) e BSA ≥10 (do inglês Body Surface Area 0-100%). Na semana 16, avaliou-se o desfecho primário calculando-se os pacientes com resposta EASI-75 (melhora ≥75% em relação ao início do estudo). A avaliação foi alta e significativamente favorável ao dupilumabe: EASI-75 de 62,6% no grupo dupilumabe mais corticosteroide tópico versus 29,6% no grupo placebo mais corticosteroide tópico. Assim, praticamente dois entre três pacientes alcançaram melhora ≥75% da gravidade e da extensão do eczema no grupo dupilumabe com corticosteroide tópico na semana 16.2 (Figura 2)

 
Assim como no SOLO 1 e no SOLO 2, os desfechos secundários foram estudados e se mostraram favoráveis ao dupilumabe. Destacamos o prurido, com redução de cerca de 43,05% na pontuação utilizada, versus placebo, com 14,3%. Ainda mais surpreendente foi o dobro da melhora da qualidade de vida nos grupos de dupilumabe. Não houve aumento de efeitos colaterais em comparação aos pivotais SOLO 1 e SOLO 2. A descontinuidade por efeitos colaterais foi menor que no grupo placebo. A publicação desse trabalho no British Journal of Dermatology, em 2018, trouxe de forma clara e prática a participação do dupilumabe na realidade do paciente de difícil tratamento.2

 

Assim, praticamente dois entre três pacientes alcançaram melhora ≥75% da gravidade e da extensão do eczema no grupo dupilumabe com corticosteroide tópico na semana 16.2

Resultados positivos com o uso de dupilumabe foram reportados em ensaios clínicos sobre pacientes com rinossinusite crônica e polipose nasal, esofagite eosinofílica e asma. É interessante ressaltar que não se tem observado aumento de conjuntivite nesses trabalhos, como nos citados aqui, em relação à dermatite atópica.2 Como dissemos no início, um consenso multidisciplinar recente de especialistas em dermatite atópica recomendou o uso de dupilumabe no tratamento sistêmico de primeira linha em adultos com dermatite atópica de moderada a grave não controlada com terapias tópicas. Essa recomendação se baseia em fortes dados de eficácia e segurança sobre dupilumabe em comparação aos perfis de segurança dos sistemas convencionais de terapias não aprovadas para uso na dermatite atópica.1,5,6 

 

Uma situação intrigante ocorre na dermatite atópica: embora o sofrimento do doente grave cause uma das piores condições dermatológicas, os custos com o tratamento ficam injustamente inerentes ao doente e parecem não encontrar reverberação nas fontes pagadoras, sejam elas públicas ou privadas. Assim, a necessidade médica não atendida de forma satisfatória até a presente novidade parece corroborar com a importância ética de criar o conceito de devido respeito a esse doente nos sistemas de saúde.

 

A pele é um grande órgão de comunicação. Os pacientes que têm condições graves de pele sofrem não apenas pelos sintomas, entre os quais o prurido é um dos mais terríveis, com comprometimento do sono, irritabilidade e pouco rendimento escolar ou profissional, como também pela estigmatização e por todos os impactos negativos na qualidade de vida. 

 

Um deles é a privação da dignidade, em que a desconsideração causada pela dermatite, que muitas vezes não mata, mas acaba com a vida, é sentida literalmente na pele por esses pacientes. 
A evolução da medicina terapêutica em dermatologia é motivo de comemoração. 

 

A partir de agora, os pacientes com dermatite atópica de moderada a grave contam com o dupilumabe, uma avançada terapia biológica.

 

Para fazer o download da Bula de Dupixent, acesse: https://www.sanoficonecta.com.br/pt-br/produtos/biologico/dupixent

 

SABR.DUP.19.10.1799a

REFERÊNCIAS

  1. Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Goodeerham M, Cather JC, Weisman J, Pariser D, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10086):2287-303.

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