O trato gastrointestinal é a maior interface do corpo humano com seu meio ambiente e abriga o maior órgão imunológico, bem como um complexo ecossistema microbiano, hoje denominado de microbiota.1,2 

 

O intestino apresenta, no corpo humano, dez vezes mais microrganismos do que células humanas e de 100 a 1.000 vezes mais genes microbianos do que genes humanos. A maioria desses constituintes de nossa microbiota (bactérias, Archaea, leveduras, fungos etc.) não se comporta como patógenos nem parasitas, e sim como simbiontes, o que significa que eles são benéficos para nós.3

 

As bactérias estritamente anaeróbias estão presentes na microbiota em número muito maior do que qualquer outra espécie bacteriana (é a microbiota dominante). Tais bactérias anaeróbias pertencem a quatro grupos filogenéticos: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria e Actinobacteria.4 Há também uma microbiota subdominante composta por 10 a 1.000 vezes menos bactérias facultativas, como a Escherichia coli, e uma microbiota temporária composta de leveduras e de bactérias produtoras de ácido láctico.3

 

A composição da microbiota é influenciada por uma complexa variedade de fatores fisiológicos, culturais e ambientais, o que inclui: tipo de parto, idade gestacional ao nascimento, ambiente familiar, dieta, doenças, estresse, estilo de vida, higiene e uso de antibióticos.2,5-7 

 

Até os primeiros anos de vida, a mesma propriedade de microrganismos pode ser encontrada em diversos grupos ou ficar restrita a alguma espécie ou mesmo a várias cepas. Somente algumas cepas de Clostridium difficile, por exemplo, secretam toxinas.8 Existe alta biodiversidade na microbiota intestinal, e cada um de nós abriga mais de 200 espécies no cólon, que forma uma microbiota única e particular na composição das espécies,3 o que nos ajuda a manter o equilíbrio e nos protege. 

 

O período que abrange desde o momento da concepção até os primeiros anos de vida constitui uma época única de crescimento e desenvolvimento, que vai formar a base de nossa saúde futura. Os primeiros 1.000 dias, a partir da concepção até o segundo ano de vida, são frequentemente citados como uma janela de oportunidades.9,10

 

Estudos epidemiológicos clínicos e não clínicos já demonstraram a influência de fatores ambientais no início da vida, em termos de diferenciação e expressão das características biológicas e genéticas que interferem nos padrões de saúde e de doença no decorrer da vida. Mudanças nutricionais significativas no início da vida, desde o útero até a ingestão de leite, seguida de alimentação sólida, são alguns dos mais importantes mecanismos que influenciam nosso sistema biológico.9 A importância do aleitamento materno no início da vida já está bem estabelecida.11 

 

No útero, o trato gastrointestinal ainda é estéril, mas nos primeiros dois dias após o parto é rapidamente colonizado, sobretudo por enterobactérias. Nas crianças amamentadas ao seio, de 80% a 90% da flora intestinal é constituída de bifidobactérias. Nos bebês que recebem aleitamento artificial, na idade de 1 a 4 meses, a flora consiste de coliformes e bacteroides. Com a introdução de outros alimentos, a microbiota se aproxima da observada no adulto.12,13 

 

A microbiota intestinal tem múltiplas funções importantes na manutenção da saúde e do bem-estar do indivíduo.14 No aspecto nutricional, tais funções promovem a digestão e a absorção de nutrientes, produzem ácidos graxos de cadeia curta, que nos fornecem energia, e vitaminas essenciais, como a vitamina K e o ácido fólico.4 Participam também da defesa do corpo contra os patógenos, competindo por nutrientes e sítios de adesão no epitélio, produzem substâncias antibacterianas (bacteriocinas), promovem o crescimento e a manutenção da barreira epitelial, estimulam e guiam o desenvolvimento do sistema imune (produção de IgA), contribuem no desenvolvimento da tolerância oral e protegem contra o aparecimento de doenças inflamatórias, autoimunes e de atopias.15-17 

 

A colonização dos diversos segmentos do trato gastrointestinal varia de maneira quantitativa e qualitativa. A boca tem uma microbiota de anaeróbios estritos e facultativos, inclusive estreptococos, bacteroides, lactobacilos e leveduras. No estômago predominam Gram-positivos aeróbios. A quantidade de unidades formadoras de colônia aumenta muito, de 103 no estômago até 1011 no cólon.18

 

No adulto, de 70% a 80% das células imunes do corpo estão concentradas no intestino, formando um sistema imune específico.19 Existem 100 milhões de neurônios ao longo do intestino que produzem neurotransmissores reguladores do humor e da saciedade,20 e 95% de toda a serotonina do organismo está também no intestino, onde residem 100 trilhões de bactérias.21,22

 

O bom entendimento do desenvolvimento intestinal durante a infância é vital tanto para intervenções precoces quanto no longo prazo com a finalidade de manter o bem-estar.9 Esse frágil balanço pode ser afetado, e a microbiota, agredida. O termo disbiose foi introduzido para descrever o desequilíbrio da microbiota.23

 

A boa compreensão do papel da microbiota intestinal na saúde e em situações patológicas oferece oportunidades de uma visão terapêutica.4 As evidências sugerem que o foco das pesquisas médicas deve ser não só o tratamento dos distúrbios intestinais como também a manutenção do equilíbrio da microbiota para a promoção da boa saúde. Para isso, o uso de probióticos, prebióticos, simbióticos, antibióticos e até mesmo de transplante fecal faz parte do arsenal terapêutico que visa à manutenção de uma microbiota intestinal saudável.4,24,25 

 

As condições clínicas que podem estar associadas às alterações da microbiota intestinal, ou seja, à disbiose no início da vida, são: enterocolite necrosante, cólica do lactente, infecções gastrointestinais, constipação, diarreia, doença celíaca, diarreia associada a antibióticos e alergia. Na faixa etária do pré-escolar ao adulto, pode-se incluir: atopia, asma, doença celíaca, diabetes tipo 1 e tipo 2, infecções gastrointestinais, hepatopatias não alcoólicas, obesidade, patologias psicológicas, artrite reumatoide, doenças inflamatórias intestinais e síndrome do cólon irritável.4,9,14,24,26

Probióticos 

 

Introdução: o estudo dos probióticos como agentes promotores de benefícios à saúde humana tornou-se um tema muito relevante na última década, quando a quantidade de pesquisas e publicações cresceu exponencialmente. Há um século, no entanto, Elie Metchnikoff (cientista ucraniano ganhador do Prêmio Nobel), que trabalhava no Instituto Pasteur, em Paris, postulou a hipótese de que as bactérias do ácido láctico promoviam benefícios à saúde, favorecendo a longevidade e agindo na microbiota intestinal. Em 1917, antes de sir Alexander Fleming descobrir a penicilina, o professor Alfred Nissle isolou uma cepa não patogênica de Escherichia coli, que é um dos exemplos de probiótico.27 O termo probió­tico foi primeiramente introduzido em 1965 por Lilly e Stillwell, em contraste ao conceito de antibiótico, e foi definido como substância produzida por micróbios que estimula o crescimento de outros organismos.28 A definição de probiótico e de prebiótico usada pela Associação Científica Internacional é a seguinte:27 

 

Probióticos: são organismos vivos que conferem benefício à saúde do hospedeiro quando administrados na quantidade adequada. 

 

Prebióticos: substâncias que, quando fermentadas, resultam em mudanças de composição e/ou de atividade da microbiota intestinal, conferindo benefício(s) à saúde do hospedeiro. 

 

Simbióticos: produtos que contêm probióticos e prebió­ticos.

 

É importante mencionar que o efeito benéfico do probió­tico só pode ser atribuído a uma cepa específica testada, e não a todo o grupo da espécie. O probiótico deve ser especificado por gênero, espécie e designação alfanumérica, como: Bacillus (gênero) clausii (espécie) O/C, N/R, SIN, T (cepas), o que configura o produto Enterogermina®.27

 

Tendo em vista as inúmeras aplicações dos probióticos nas situações de disbiose, detalhamos, a seguir, algumas indicações terapêuticas para o ser humano. 

 

Diarreia aguda 

 

A justificativa do uso de probióticos na diarreia infecciosa se baseia no fato de que eles agem contra os patógenos intestinais, competindo por nutrientes e sítios de adesão do epitélio, tornam o conteúdo intestinal ácido, produzem várias substâncias antimicrobianas e provocam resposta imune específica e não específica no combate aos patógenos.29 

 

Em 2001, Szajewska, numa revisão de estudos randomizados, controlados com placebo e duplos-cegos, identificou cepas que demonstraram efeito benéfico, como as de Lactobacillus casei GG, Lactobacillus reuteri e Saccharomyces boulardii.30 

 

Lopetuso, em 2016, também demonstrou o efeito terapêutico de Bacillus clausii.31 A administração de L. casei GG reduziu a duração da diarreia em cerca de 24 horas, e mostrou-se particularmente efetiva quando o agente etiológico era o rotavírus.29 Estudos com Lactobacillus, Bacillus clausii e S. boulardii demonstram que esses probióticos podem reduzir o período de excreção do vírus, restauram a permeabilidade intestinal, aumentam a produção de IgA e induzem a remissão mais rápida da doença.32-34 

 

Diarreia associada a antibióticos 

 

É definida como inflamação aguda da mucosa intestinal causada pela administração de antibióticos de largo espectro.35 

 

A incidência desse tipo de diarreia na infância varia de 8% a 30%.36 O uso de probióticos no tratamento de diarreia associada a antibióticos segue a lógica de que essa condição resulta da disbiose da microbiota intestinal normal causada pelo uso de antibióticos.35 Os resultados de vários estudos randomizados e controlados com placebo demonstram redução do risco de diarreia de 28,5% para 11,9%. Há benefícios comprovados com o uso dos probióticos Bifidobacterium lactis, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus rhamnosus e S. boulardii.35 

 

Estudos sobre a atividade clínica de Bacillus clausii demonstraram as propriedades únicas desse probiótico, como resistência aos antibióticos mais comumente usados (penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrolídeos, tetraciclinas, cloranfenicol e rifampicina).31 

 

Em razão da sua formulação esporogênica, ele mantém sua ação passando incólume pelo trato gastrointestinal e mantendo a concentração intestinal por até 12 dias após uma única administração oral. Adere ao epitélio intestinal, produzindo substâncias antimicrobianas (bacteriocinas) ativas contra bactérias Gram-positivas e tem propriedades imunomoduladoras. O protocolo da Organização Mundial de Gastroenterologia indica o uso de Bacillus clausii na prevenção de diarreia associada a antibióticos.31 

 

O patógeno Clostridium difficile causa aproximadamente 25% das diarreias nosocomiais associadas ao uso de antibióticos em adultos,8 e suas toxinas podem ser detectadas na proporção de 10% a 25% dos pacientes com diarreia, embora não seja a causa mais frequente de diarreia associada a antibióticos em crianças.3 

 

O tratamento de colite pseudomembranosa envolve a prescrição de antibióticos para combater a presença de Clostridium, mas as falhas são frequentes. São necessárias então outras terapias que influenciem o ecossistema e possam eliminar essa bactéria, o que foi comprovado com o uso de probióticos com S. boulardii e Bacillus clausii.3,31 Este último foi indicado devido à liberação de substâncias antimicrobianas, durante seu crescimento e sua fase de esporulação que são, segundo estudos de Urdaci et al.,37 ativas contra bactérias Gram-positivas e, em particular, contra Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium e Clostridium difficile. Gabrielle Ripert et al. também demonstraram que Bacillus clausii tem a capacidade de secretar proteases que inibem os efeitos citotóxicos de Clostridium.38

Tratamento de Helicobacter pylori 

 

Os esquemas terapêuticos de erradicação da inflamação por H. pylori baseiam-se na associação de antibióticos e inibidores da bomba de prótons. Os efeitos colaterais gastrointestinais dessa terapia incluem diarreia, náusea, dor epigástrica, estomatite e flatulência. Tais efeitos reduzem a tolerância ao tratamento e podem inclusive interrompê-lo, o que costuma ocorrer em até 10% dos casos. O uso de probióticos foi proposto para aumentar a tolerância do paciente ao tratamento. Os probióticos inicialmente usados como coadjuvantes na erradicação de H. pylori foram Lactobacillus GG e S. boulardii, com efeitos positivos sobre a tolerabilidade da terapia.39

 

Os pacientes que utilizaram Bacillus clausii durante a terapia de erradicação de H. pylori experimentaram baixa incidência de efeitos colaterais em relação ao grupo placebo. A diferença foi mais significativa na primeira semana de tratamento, quando a incidência de efeitos colaterais é maior.39 

 

A resistência de Bacillus clausii a antibióticos (no caso penicilina e macrolídeo) e sua ação antibacteriana contra eventuais bactérias patogênicas que possam prevalecer na microbiota justificam a necessidade do uso desse probiótico como coadjuvante na erradicação de H. pylori. O emprego isolado de probióticos não elimina a presença de H. pylori.31,39 

 

A disbiose na prática pediátrica

 

A microbiota intestinal é responsável pela manutenção do bem-estar e saúde, mas pode ser facilmente desequilibrada. Esse desequilíbrio é chamado disbiose.23 Evidências sugerem que a atenção médica deve se concentrar não apenas no tratamento dos distúrbios, mas também na manutenção do equilíbrio da microbiota intestinal para promoção da qualidade de vida, saúde e bem-estar.4

 

Os probióticos, prebióticos e simbióticos podem ser usados na manutenção da saúde da microbiota intestinal.4,24,25 Probióticos são organismos vivos benéficos à saúde quando administrados na quantidade adequada; prebióticos são substâncias que, quando fermentadas, levam a mudanças de composição e/ou atividade da microbiota intestinal, beneficiando a saúde do hospedeiro; por fim, simbióticos são produtos que contêm tanto probióticos quanto prebióticos.27 

O trato gastrointestinal é a maior interface do corpo humano com seu meio ambiente e abriga o maior órgão imunológico, bem como um complexo ecossistema microbiano, hoje denominado de microbiota.1,2 

 

Os benefícios dos probióticos não estão relacionados a uma espécie de forma geral, e sim a uma cepa específica testada e com efeitos comprovados. Esse é o caso da Enterogermina®, formulação de cepa específica de Bacillus clausii O/C, N/R, SIN, T.27

 

São algumas das indicações terapêuticas dos probióticos na medicina humana: 

  • Tratamento da diarreia aguda: os probióticos competem com os patógenos intestinais, tornam o conteúdo intestinal ácido, produzem substâncias antimicrobianas e provocam resposta imune específica e não específica.29
  • Diarreia associada a antibióticos: os efeitos da diarreia associada a antibióticos são resultado da disbiose da microbiota intestinal normal causada pelo uso desses medicamentos.35 O protocolo da Organização Mundial de Gastroenterologia indica o uso de Bacillus clausii na prevenção desse tipo de diarreia.31 A ação de probióticos com S. boulardii e Bacillus clausii foi comprovada no caso de colite pseudomembranosa.31
  • Tratamento de Helicobacter pylori: os efeitos colaterais gastrointestinais do tratamento contra H. pylori podem levar à interrupção do tratamento em até 10% dos casos e o uso de probióticos pode aumentar a adesão ao tratamento.39 A resistência de Bacillus clausii a alguns antibióticos é uma vantagem adicional do uso de probióticos como coadjuvantes nesse tratamento.39

REFERÊNCIAS

  1. Brandtzaeg P, Halstensen TS, Kett K, Krajci P, Kvale D, Rognum TO, et al.

    Immunobiology and immunopathology of human gut mucosa humoral immunity and intraepithelial lymphocytes.

    Gastroenterology. 1989;97:562-84.

  2. Parfrey LW, Knight R.

    Spatial and temporal variability of the human microbiota.

    Clin Micr Infect. 2012;18 Suppl 4:8-11.

  3. Marteau P.

    The gut microbiota in 20 questions.

    Montrouge: Editions John Libbey Eurotext; 2014.

  4. Wopereis H, Oozeer R, Knipping K, Belzer C, Knol J.

    The first thousand days – intestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis.

    Pediatr Allergy Immunol. 2014;25:428-38.

  5. Purchiaroni F, Tortora A, Gabrielli M, Bertucci F, Gigante G, Ianiro G, et al.

    The role of intestinal microbiota and the immune system.

    Eur Ver Med Pharmacol Sci. 2013;17:323-33.

  6. Matamoros S, Gras-Leguen C, Le Vacon F, Potel G, de La Cochetiere MF.

    Development of intestinal microbiota in infants and its impact on health.

    Trends Microbiol. 2013;21:167-73.

  7. Westerbeek EA, van den Berg A, Lafeber HN, Knol J, Fetter WP, van Elburg RM.

    The intestinal bacterial colonisation in preterm infants: a review of the literature.

    Clin Nutr. 2006;25:361-68.

  8. Zheng L, Keller SF, Lyerly DM, Carman RJ, Genheimer CW, Gleaves CA, et al.

    Multicenter evaluation of a new screening test that detects Clostridium difficile in fecal specimens.

    J Clin Microbiol. 2004;42:3837-40.

  9. Shamir R, van Elburg R, Knol J, Dupont C.

    Gut Health in early life. Significance of the gut microbiota and nutrition for development and future health.

    Reino Unido: John Wiley and Sons Ltd; 2015.

  10. Dzidic M, Boix-Amorós A, Selma-Royo M, Mira A, Collado MC.

    Gut microbiota and mucosal immunity in the neonate.

    Med Sci (Basel). 2018;6(3). pii: E56.

  11. Silveira PP, Portella AK, Goldani MZ, Barbieri MA.

    Developmental origins of health and disease.

    J Pediatr (Rio de Janeiro). 2007;83(6):494-504.

  12. Yoshioka H, Iseki K, Fujita K.

    Development and differences of intestinal flora in the neonatal period in breast-fed and bottle-fed infants.

    Pediatrics.1983;72:317-21.

  13. Isolauri E, Sütas Y, Kankaanpää P, Arvilommi H, Salminen S.

    Probiotics: effects on immunity.

    Am J Clin Nutr. 2001;73:444S-50S.

  14. Gerritsen J, Smidt H, Rijkers GT, de Vos WM.

    Intestinal microbiota in human health and disease: the impact of probiotics.

    Genes Nutr. 2011;6:209-40.

  15. Martin R, Nauta AJ, Ben Amor K, Knippels LM, Knol J, Garssen J.

    Early life: gut microbiota and immune development in infancy.

    Benef Microbes. 2010;1(4):367- 82.

  16. Oozeer R, Rescigno M, Ross RP, Knol J, Blaut M, Khlebnikov A, et al.

    Gut health: predictive biomarkers for preventive medicine and development of functional foods.

    Br J Nutr. 2010;103:1539-44.

  17. McDermott AJ, Huffnagle GB.

    The microbiome and regulation of mucosa immunity.

    Immunology. 2013;142:24-31.

  18. Simon GL, Gorbach SL.

    Intestinal flora in health and disease.

    Gastroenterology. 1984;86:174-93.

  19. Furness JB, Kunze WA, Clerc N.

    Nutrient tasting and signaling mechanism in the gut. The intestine as a sensory organ.

    Am J Physiol.1999;277:G922-28.

  20. Goyal RK, Hirano I.

    The enteric nervous system.

    N Engl J Med. 1996;344(17):1106-15.

  21. Baganz NL, Blakely RD.

    A dialogue between the immune system and brain, spoken in the language of serotonin.

    ACS Chem Neurosci. 2013;4:48-63.

  22. Mitsuoka T.

    Intestinal flora and aging.

    Nutr Rev. 1992;50:438-46.

  23. Eloe-Fadrosh EA, Rasko DA.

    The human microbiome: from symbiosis to pathogenesis.

    Annu Rev Med. 2013;64:145-63.

  24. Guinane CM, Cotter PD.

    Role of the microbiota in health and chronic gastrointestinal disease.

    Therap Adv Gastroenterol. 2013;6:295-308.

  25. Knol J, Scholtens P, Kafka C, Steenbakkers J, Gro S, Helm K.

    Colon microflora in infants fed formula with oligosaccharides: more like breast-fed infants.

    J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005;40:36-42.

  26. Lee KN, Lee OY.

    Intestinal microbiota in pathophysiology and management of irritable bowel syndrome.

    World J Gastroenterol. 2014;20:8886-97.

  27. Guarner F, Khan AG, Garisch J, Eliakim R, Gangl A, Thomson A.

    World Gastroenterology Organisation Global Guidelines.

    Probiotics and prebiotics October 2011. J Clin Gastroenterol. 2012;46:469-81.

  28. Antunes AEC, Silva ERA, Marasca ETG, Moreno I, Lerayer ALS.

    Probióticos: agentes promotores de saúde.

    Nutrire Rev Soc Bras Aliment Nutr. 2007;32(3):103- 122.

  29. Allen SJ, Okoko B, Martinez E, Gregorio G, Dans LF.

    Probiotics for treating infectious diarrhoea.

    Cochrane Database Syst Rev. 2004;(2):CD003048.

  30. Szajewska H, Mrukowicz JZ.

    Probiotics in the treatment and prevention of acute infections diarrhea in infants and children: a systematic review of published randomized, double-blind, placebo-controlled trials.

    J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001;33 Suppl 2:517-25.

  31. Lopetuso LR, Scaldaferri F, Franceschi F, Gasbarrini A.

    Bacillus clausii and gut homeostasis: state of the art and future perspectives.

    Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;10(8):943-8.

  32. Guarino A, Canani RB, Spagnuolo MI, Albano F, Di Benedetto L.

    Oral bacterial therapy reduces the duration of symptoms and of viral excretion in children with mild diarrhea.

    J Pediatr Gastr Nutr 1997:25(5):516-19.

  33. Isolauri E, Juntunen M, Rautanen T, Sillanaukee P, Koivula T.

    A human Lactobacillus strain (Lactobacillus casei sp strain GG) promotes recovery from acute diarrhea in children.

    Pediatrics. 1991;88(1):90-7.

  34. Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, Vesikari T.

    Lactic acid bacteria in the treatment of acute rotavirus.

    J Pediatr Gastroenterol Nutr.1995;20(3):333-8.

  35. Szajewska H, Setty M, Mrukowicz J, Guandalini S.

    Probiotics in gastrointestinal diseases in children: hard and not so hard evidence of efficacy.

    J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;42(5):454-75.

  36. Gooch WM 3rd, Blair E, Puopolo A, Paster RZ, Schwartz RH, Miller HC, et al.

    Effectiveness of five days of therapy with cefuroxime axetil suspension for acute otitis media.

    Pediatr Infect Dis J 1996;15:157-64.

  37. Urdaci MC, Bressollier P, Pinchuk I.

    Bacillus clausii probiotic strains: antimicrobial and immunomodulatory activities.

    J Clin Gastroenterol. 2004;38(6 Suppl):S86-90.

  38. Ripert G, Racedo SM, Elie AM, Jacquot C, Bressollier P, Urdaci MC.

    Secreted compounds of the Bacillus clausii strain O/C inhibit the cytotoxic effects induced by Clostridium difficile and Bacillus cereus toxins.

    Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(6):3455-54.

  39. Nista EC, Candelli M, Cremonini F, Cazzato IA, Zocco MA, Franceschi F, et al.

    Bacillus clausii therapy to reduce side effects of anti-Helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial.

    Aliment Pharmacol Ther. 2004;20:1181-8.