O trato gastrointestinal é a maior interface do corpo humano com seu meio ambiente e abriga o maior órgão imunológico, bem como um complexo ecossistema microbiano, hoje denominado de microbiota.1,2 

O intestino apresenta, no corpo humano, dez vezes mais microrganismos do que células humanas e de 100 a 1.000 vezes mais genes microbianos do que genes humanos. A maioria desses constituintes de nossa microbiota (bactérias, Archaea, leveduras, fungos etc.) não se comporta como patógenos nem parasitas, e sim como simbiontes, o que significa que eles são benéficos para nós.3

As bactérias estritamente anaeróbias estão presentes na microbiota em número muito maior do que qualquer outra espécie bacteriana (é a microbiota dominante). Tais bactérias anaeróbias pertencem a quatro grupos filogenéticos: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria e Actinobacteria.4 Há também uma microbiota subdominante composta por 10 a 1.000 vezes menos bactérias facultativas, como a Escherichia coli, e uma microbiota temporária composta de leveduras e de bactérias produtoras de ácido láctico.3

A composição da microbiota é influenciada por uma complexa variedade de fatores fisiológicos, culturais e ambientais, o que inclui: tipo de parto, idade gestacional ao nascimento, ambiente familiar, dieta, doenças, estresse, estilo de vida, higiene e uso de antibióticos.2,5-7 

Até os primeiros anos de vida, a mesma propriedade de microrganismos pode ser encontrada em diversos grupos ou ficar restrita a alguma espécie ou mesmo a várias cepas. Somente algumas cepas de Clostridium difficile, por exemplo, secretam toxinas.8 Existe alta biodiversidade na microbiota intestinal, e cada um de nós abriga mais de 200 espécies no cólon, que forma uma microbiota única e particular na composição das espécies,3 o que nos ajuda a manter o equilíbrio e nos protege.

O período que abrange desde o momento da concepção até os primeiros anos de vida constitui uma época única de crescimento e desenvolvimento, que vai formar a base de nossa saúde futura. Os primeiros 1.000 dias, a partir da concepção até o segundo ano de vida, são frequentemente citados como uma janela de oportunidades.9,10

Estudos epidemiológicos clínicos e não clínicos já demonstraram a influência de fatores ambientais no início da vida, em termos de diferenciação e expressão das características biológicas e genéticas que interferem nos padrões de saúde e de doença no decorrer da vida. Mudanças nutricionais significativas no início da vida, desde o útero até a ingestão de leite, seguida de alimentação sólida, são alguns dos mais importantes mecanismos que influenciam nosso sistema biológico.9 A importância do aleitamento materno no início da vida já está bem estabelecida.11 

No útero, o trato gastrointestinal ainda é estéril, mas nos primeiros dois dias após o parto é rapidamente colonizado, sobretudo por enterobactérias. Nas crianças amamentadas ao seio, de 80% a 90% da flora intestinal é constituída de bifidobactérias. Nos bebês que recebem aleitamento artificial, na idade de 1 a 4 meses, a flora consiste em coliformes e bacteroides. Com a introdução de outros alimentos, a microbiota se aproxima da observada no adulto.12,13 

A microbiota intestinal tem múltiplas funções importantes na manutenção da saúde e do bem-estar do indivíduo.14 No aspecto nutricional, tais funções promovem a digestão e a absorção de nutrientes, produzem ácidos graxos de cadeia curta, que nos fornecem energia, e vitaminas essenciais, como a vitamina K e o ácido fólico.4 Participam também da defesa do corpo contra os patógenos, competindo por nutrientes e sítios de adesão no epitélio, produzem substâncias antibacterianas (bacteriocinas), promovem o crescimento e a manutenção da barreira epitelial, estimulam e guiam o desenvolvimento do sistema imune (produção de IgA), contribuem no desenvolvimento da tolerância oral e protegem contra o aparecimento de doenças inflamatórias, autoimunes e de atopias.15-17 

A colonização dos diversos segmentos do trato gastrointestinal varia de maneira quantitativa e qualitativa. A boca tem uma microbiota de anaeróbios estritos e facultativos, inclusive estreptococos, bacteroides, lactobacilos e leveduras. No estômago, predominam Gram-positivos aeróbios. A quantidade de unidades formadoras de colônia aumenta muito, de 103 no estômago até 1011 no cólon.18

No adulto, de 70% a 80% das células imunes do corpo estão concentradas no intestino, formando um sistema imune específico.19 Existem 100 milhões de neurônios ao longo do intestino que produzem neurotransmissores reguladores do humor e da saciedade,20 e 95% de toda a serotonina do organismo está também no intestino, onde residem 100 trilhões de bactérias.21,22

O bom entendimento do desenvolvimento intestinal durante a infância é vital tanto para intervenções precoces quanto no longo prazo com a finalidade de manter o bem-estar.9 Esse frágil balanço pode ser afetado, e a microbiota, agredida. O termo disbiose foi introduzido para descrever o desequilíbrio da microbiota.23

A boa compreensão do papel da microbiota intestinal na saúde e em situações patológicas oferece oportunidades de uma visão terapêutica.4 As evidências sugerem que o foco das pesquisas médicas deve ser não só o tratamento dos distúrbios intestinais como também a manutenção do equilíbrio da microbiota para a promoção da boa saúde. Para isso, o uso de probióticos, prebióticos, simbióticos, antibióticos e até mesmo de transplante fecal faz parte do arsenal terapêutico que visa à manutenção de uma microbiota intestinal saudável.4,24,25 

As condições clínicas que podem estar associadas às alterações da microbiota intestinal, ou seja, à disbiose no início da vida, são: enterocolite necrosante, cólica do lactente, infecções gastrointestinais, constipação, diarreia, doença celíaca, diarreia associada a antibióticos e alergia. Na faixa etária do pré-escolar ao adulto, pode-se incluir: atopia, asma, doença celíaca, diabetes tipo 1 e tipo 2, infecções gastrointestinais, hepatopatias não alcoólicas, obesidade, patologias psicológicas, artrite reumatoide, doenças inflamatórias intestinais e síndrome do cólon irritável.4,9,14,24,26


icon probioticos

Introdução

O estudo dos probióticos como agentes promotores de benefícios à saúde humana tornou-se um tema muito relevante na última década, quando a quantidade de pesquisas e publicações cresceu exponencialmente. Há um século, no entanto, Elie Metchnikoff (cientista ucraniano ganhador do Prêmio Nobel), que trabalhava no Instituto Pasteur, em Paris, postulou a hipótese de que as bactérias do ácido láctico promoviam benefícios à saúde, favorecendo a longevidade e agindo na microbiota intestinal. Em 1917, antes de sir Alexander Fleming descobrir a penicilina, o professor Alfred Nissle isolou uma cepa não patogênica de Escherichia coli, um dos exemplos de probiótico.27 O termo probió­tico foi primeiramente introduzido em 1965 por Lilly e Stillwell, em contraste ao conceito de antibiótico, e foi definido como substância produzida por micróbios que estimula o crescimento de outros organismos.28 A definição de probiótico e de prebiótico usada pela Associação Científica Internacional é a seguinte:27 

  • Probióticos: são organismos vivos que conferem benefício à saúde do hospedeiro quando administrados na quantidade adequada.
  • Prebióticos: substâncias que, quando fermentadas, resultam em mudanças de composição e/ou de atividade da microbiota intestinal, conferindo benefício(s) à saúde do hospedeiro. 
  • Simbióticos: produtos que contêm probióticos e prebióticos. 

É importante mencionar que o efeito benéfico do probió­tico só pode ser atribuído a uma cepa específica testada, e não a todo o grupo da espécie. O probiótico deve ser especificado por gênero, espécie e designação alfanumérica, como: Bacillus (gênero) clausii (espécie) O/C, N/R, SIN, T (cepas), o que configura o produto Enterogermina®.27

Tendo em vista as inúmeras aplicações dos probióticos nas situações de disbiose, detalhamos, a seguir, algumas indicações terapêuticas para o ser humano. 

Diarreia aguda 

A justificativa do uso de probióticos na diarreia infecciosa se baseia no fato de que eles agem contra os patógenos intestinais, competindo por nutrientes e sítios de adesão do epitélio, tornam o conteúdo intestinal ácido, produzem várias substâncias antimicrobianas e provocam resposta imune específica e não específica no combate aos patógenos.29 

Em 2001, Szajewska, numa revisão de estudos randomizados, controlados com placebo e duplos-cegos, identificou cepas que demonstraram efeito benéfico, como as de Lactobacillus casei GG, Lactobacillus reuteri e Saccharomyces boulardii.30 

Lopetuso, em 2016, também demonstrou o efeito terapêutico de Bacillus clausii.31 A administração de L. casei GG reduziu a duração da diarreia em cerca de 24 horas, e mostrou-se particularmente efetiva quando o agente etiológico era o rotavírus.29 Estudos com Lactobacillus, Bacillus clausii e S. boulardii demonstram que esses probióticos podem reduzir o período de excreção do vírus, restauram a permeabilidade intestinal, aumentam a produção de IgA e induzem a remissão mais rápida da doença.32-34 

Diarreia associada a antibióticos

É definida como inflamação aguda da mucosa intestinal causada pela administração de antibióticos de largo espectro.35 

A incidência desse tipo de diarreia na infância varia de 8% a 30%.36 O uso de probióticos no tratamento de diarreia associada a antibióticos segue a lógica de que essa condição resulta da disbiose da microbiota intestinal normal causada pelo uso de antibióticos.35 Os resultados de vários estudos randomizados e controlados com placebo demonstram redução do risco de diarreia de 28,5% para 11,9%. Há benefícios comprovados com o uso dos probióticos Bifidobacterium lactis, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus rhamnosus e S. boulardii.35 

Estudos sobre a atividade clínica de Bacillus clausii demonstraram as propriedades únicas desse probiótico, como resistência aos antibióticos mais comumente usados (penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrolídeos, tetraciclinas, cloranfenicol e rifampicina).31 

Em razão da sua formulação esporogênica, ele mantém sua ação passando incólume pelo trato gastrointestinal e mantendo a concentração intestinal por até 12 dias após uma única administração oral. Adere ao epitélio intestinal, produzindo substâncias antimicrobianas (bacteriocinas) ativas contra bactérias Gram-positivas e tem propriedades imunomoduladoras. O protocolo da Organização Mundial de Gastroenterologia indica o uso de Bacillus clausii na prevenção de diarreia associada a antibióticos.31 

O patógeno Clostridium difficile causa aproximadamente 25% das diarreias nosocomiais associadas ao uso de antibióticos em adultos,8 e suas toxinas podem ser detectadas na proporção de 10% a 25% dos pacientes com diarreia, embora não seja a causa mais frequente de diarreia associada a antibióticos em crianças.3 

O tratamento de colite pseudomembranosa envolve a prescrição de antibióticos para combater a presença de Clostridium, mas as falhas são frequentes. São necessárias, então, outras terapias que influenciem o ecossistema e possam eliminar essa bactéria, o que foi comprovado com o uso de probióticos com S. boulardii e Bacillus clausii.3,31 Este último foi indicado devido à liberação de substâncias antimicrobianas, durante seu crescimento e sua fase de esporulação que são, segundo estudos de Urdaci et al.,37 ativas contra bactérias Gram-positivas e, em particular, contra Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium e Clostridium difficile. Gabrielle Ripert et al. também demonstraram que Bacillus clausii tem a capacidade de secretar proteases que inibem os efeitos citotóxicos de Clostridium.38

Tratamento de Helicobacter pylori 

Os esquemas terapêuticos de erradicação da inflamação por H. pylori baseiam-se na associação de antibióticos e inibidores da bomba de prótons. Os efeitos colaterais gastrointestinais dessa terapia incluem diarreia, náusea, dor epigástrica, estomatite e flatulência. Tais efeitos reduzem a tolerância ao tratamento e podem inclusive interrompê-lo, o que costuma ocorrer em até 10% dos casos. O uso de probióticos foi proposto para aumentar a tolerância do paciente ao tratamento. Os probióticos inicialmente usados como coadjuvantes na erradicação de H. pylori foram Lactobacillus GG e S. boulardii, com efeitos positivos sobre a tolerabilidade da terapia.39

Os pacientes que utilizaram Bacillus clausii durante a terapia de erradicação de H. pylori experimentaram baixa incidência de efeitos colaterais em relação ao grupo placebo. A diferença foi mais significativa na primeira semana de tratamento, quando a incidência de efeitos colaterais é maior.39 

A resistência de Bacillus clausii a antibióticos (no caso penicilina e macrolídeo) e sua ação antibacteriana contra eventuais bactérias patogênicas que possam prevalecer na microbiota justificam a necessidade do uso desse probiótico como coadjuvante na erradicação de H. pylori. O emprego isolado de probióticos não elimina a presença de H. pylori.31,39 

A disbiose na prática pediátrica

A microbiota intestinal é responsável pela manutenção do bem-estar e saúde, mas pode ser facilmente desequilibrada. Esse desequilíbrio é chamado disbiose.23 Evidências sugerem que a atenção médica deve se concentrar não apenas no tratamento dos distúrbios, mas também na manutenção do equilíbrio da microbiota intestinal para promoção da qualidade de vida, saúde e bem-estar.4


Os probióticos, prebióticos e simbióticos podem ser usados na manutenção da saúde da microbiota intestinal.4,24,25 Probióticos são organismos vivos benéficos à saúde quando administrados na quantidade adequada; prebióticos são substâncias que, quando fermentadas, levam a mudanças de composição e/ou atividade da microbiota intestinal, beneficiando a saúde do hospedeiro; por fim, simbióticos são produtos que contêm tanto probióticos quanto prebióticos.27 

O trato gastrointestinal é a maior interface do corpo humano com seu meio ambiente e abriga o maior órgão imunológico, bem como um complexo ecossistema microbiano, hoje denominado de microbiota.1,2 

Os benefícios dos probióticos não estão relacionados a uma espécie de forma geral, e sim a uma cepa específica testada e com efeitos comprovados. Esse é o caso da Enterogermina®, formulação de cepa específica de Bacillus clausii O/C, N/R, SIN, T.27

 

São algumas das indicações terapêuticas dos probióticos na medicina humana: 

  • Tratamento da diarreia aguda: os probióticos competem com os patógenos intestinais, tornam o conteúdo intestinal ácido, produzem substâncias antimicrobianas e provocam resposta imune específica e não específica.29
  • Diarreia associada a antibióticos: os efeitos da diarreia associada a antibióticos são resultado da disbiose da microbiota intestinal normal causada pelo uso desses medicamentos.35 O protocolo da Organização Mundial de Gastroenterologia indica o uso de Bacillus clausii na prevenção desse tipo de diarreia.31 A ação de probióticos com S. boulardii e Bacillus clausii foi comprovada no caso de colite pseudomembranosa.31
  • Tratamento de Helicobacter pylori: os efeitos colaterais gastrointestinais do tratamento contra H. pylori podem levar à interrupção do tratamento em até 10% dos casos e o uso de probióticos pode aumentar a adesão ao tratamento.39 A resistência de Bacillus clausii a alguns antibióticos é uma vantagem adicional do uso de probióticos como coadjuvantes nesse tratamento.39