ATUALIZAÇÃO NO MANEJO DA DERMATITE ATÓPICA

 

Dra. Norma Rubini

 

Introdução

 

A dermatite atópica (DA) é a doença inflamatória cutânea crônica mais comum, com prevalência estimada em até 20% da população pediátrica e em 5% a 8% dos adultos em países desenvolvidos.1,2 A prevalência da DA aumentou nas últimas décadas em várias regiões do mundo.

 

O International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) investigou a prevalência de DA em 155 centros distribuídos em 56 países, e os dados relativos ao Brasil apontaram a prevalência média de 6,8% entre escolares e 4,7% entre adolescentes.3 

 

A DA pode acometer qualquer faixa etária; na maioria dos casos, entretanto, ocorre na infância, com 60% iniciando-se no primeiro ano de vida, de modo que 70% dos pacientes evoluem com melhora gradual até o final da infância.4

 

A DA de moderada a grave tem grande impacto na qualidade de vida do paciente e de seus familiares.1,5 Além disso, um percentual significativo de pacientes com a forma moderada ou grave não responde adequadamente à terapia padrão com corticosteroides tópicos, associados ou não aos inibidores da calcineurina tópicos, e necessita fazer uso de terapia imunossupressora sistêmica, com risco de efeitos adversos graves. Recentemente foi aprovado no Brasil o primeiro imunobiológico para o tratamento da DA de moderada a grave em pacientes com idade igual ou maior que 12 anos: dupilumabe.5,6 

 

O desenvolvimento dessa molécula, com atuação específica na sinalização das interleucinas dos tipos 4 (IL-4) e 13 (IL-13), representa um grande avanço e inovação no manejo da DA, uma vez que é direcionada a citocinas-chave na patogenia da doença e apresenta excelente perfil de segurança.5,6

 

Etiopatogenia

 

A patogênese da DA é complexa e multifatorial, o que abrange predisposição genética, anormalidades da barreira epidérmica, desregulação imunológica, colonização bacteriana e fatores ambientais.

 

Os principais desencadeantes e agravantes são os agentes infecciosos, aeroalérgenos, alérgenos alimentares e fatores neuropsicoimunológicos.4 

 

A fisiopatologia da DA envolve dois eixos principais: disfunção da barreira cutânea e desregulação imunológica. A função da barreira cutânea é proteger contra a penetração de substâncias químicas, alérgenos, irritantes e agentes infecciosos.4

 

As alterações na barreira cutânea descritas na DA incluem decréscimo da expressão de proteínas do envelope cornificado (filagrina, transglutaminases, queratina, loricrina, involucrina e proteínas intercelulares), redução de claudinas (junções estreitas), redução de peptídeos antimicrobianos, disbiose do microbioma cutâneo (colonização por Staphylococcus aureus e redução da diversidade bacteriana) e decréscimo na produção de ácidos graxos de cadeia longa e ceramidas. Todas essas alterações resultam em redução da hidratação da pele, aumento do pH, penetração de alérgenos, colonização/infecção por microrganismos e aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias.2

 

As anormalidades imunológicas observadas estão relacionadas à ativação de subpopulações de linfócitos T, caracterizadas principalmente por uma forte ativação Th2.

 

Nas lesões agudas, ocorre acentuado aumento de Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 e CCL18) e Th22.7 

 

Esses mediadores contrarregulam genes de diferenciação terminal da epiderme e produtos das junções estreitas, tais como a claudina, o que contribui para os defeitos da barreira cutânea presentes na DA.7 

 

Dentre os mediadores Th2, a IL-4 e a IL-13 têm papel central na patogênese da DA, devido à participação no processo de inflamação alérgica cutânea e também à atuação no switch para a produção da imunoglobulina da classe E (IgE).7 

 

Níveis elevados de IgE estão presentes na maioria dos pacientes com DA e são associados à atopia.8 Na fase crônica, ocorre ativação de linfócitos Th1, enquanto os linfócitos Th17 estão aumentados nas fases aguda e crônica da doença.

 

Recentemente, demonstrou-se que células linfoides inatas do tipo 2 (ILC-2) residentes na pele também contribuem para a inflamação cutânea, por meio da produção de IL-5 e IL-13.

Os mecanismos neuroimunológicos também participam da patogênese da DA. Neurônios da pele podem ser ativados pela histamina e por uma via independente da histamina, com a participação da linfopoietina do estroma tímico (TSLP). A TSLP é uma citocina produzida por queratinócitos e células de Langerhans (CLs) que induz a produção de citocinas Th2 (IL-4, IL-13 e IL-31).

 

Diagnóstico e classificação da gravidade da DA

 

O diagnóstico da DA é eminentemente clínico, com base na história clínica e no exame físico do paciente, enquanto a biópsia cutânea é reservada para casos raros, com apresentação atípica, para a exclusão de outras hipóteses diagnósticas. O principal sintoma da DA é o prurido cutâneo, considerado a marca da doença e o principal fator impactante na qualidade de vida psicossocial. A presença de prurido aliado a antecedentes pessoais e/ou familiares de atopia, eczema com apresentação típica para a faixa etária e cronicidade constituem os principais critérios de diagnóstico.4 (Figura 1)

No manejo de qualquer doença crônica, são obrigatórias a avaliação e a definição da gravidade da doença, o que é fundamental para nortear e otimizar o tratamento, buscando-se a melhor eficácia clínica com o menor risco de efeitos adversos, uma vez que o tratamento é de longo prazo e, na quase totalidade, para toda a vida. Além disso, a avaliação da gravidade deve ser contínua, visando à orientação das mudanças de conduta da terapêutica, de acordo com a resposta ao longo do seguimento clínico (step up e step down). A avaliação da gravidade da DA é realizada rotineiramente na prática clínica, tanto por especialistas quanto por médicos generalistas, e inclui parâmetros objetivos (alterações cutâneas, características inflamatórias das lesões e superfície acometida) e parâmetros subjetivos (prurido, sono e impacto nas atividades diárias).4 (Tabela 1 e Figura 2)

 

Outros instrumentos desenvolvidos para avaliar a gravidade da DA amplamente utilizados por especialistas e em estudos clínicos incluem o Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD), o patient-oriented SCORAD (PO-SCORAD) e o Eczema Area and Severity Index (EASI).

Tratamento baseado na gravidade

 

O tratamento básico para todos os pacientes com DA inclui a hidratação da pele, o controle da inflamação (corticosteroides tópicos e inibidores da calcineurina tópicos), o controle do prurido e a eliminação de fatores desencadeantes e agravantes (alérgenos, poluentes, agentes infecciosos).5,9 Além disso, é importante a educação do paciente e de seus familiares com relação à adoção de medidas gerais, bem como o suporte psicológico no caso das formas moderadas e graves. As principais medidas gerais são banhos rápidos com água morna, secagem delicada com toalha macia, hidratação logo após o banho e uso de roupas de algodão.5,9 

 

Os consensos nacionais e internacionais recomendam as diversas intervenções terapêuticas para a DA com base na gravidade da doença (medidas gerais, tratamento tópico, fototerapia e terapia sistêmica),5 (Figura 3) sempre considerando a potência e os potenciais efeitos adversos do tratamento. Assim, o tratamento com imunossupressores sistêmicos está indicado somente para as formas graves, que não respondem ao tratamento tópico com corticosteroides de alta potência e inibidores da calcineurina, e sempre pelo menor prazo possível, com necessidade de monitoramento laboratorial e clínico rigoroso para a vigilância de efeitos adversos graves.5,9-12 

As principais opções de tratamento imunossupressor disponíveis são a ciclosporina, o metotrexato, a azatioprina e o micofenolato de mofetila.5,9-12 

 

A terapia com agentes imunossupressores é limitada, devido ao risco de eventos adversos sistêmicos graves, à ausência de comprovação da eficácia de longo prazo e ao fato de não ser adequada para uso prolongado na doença crônica.10 Considerando-se todos esses aspectos, o uso desses imunomoduladores é off-label nos Estados Unidos.10 

 

A ciclosporina A (de uso oral) está licenciada para tratamento da DA em vários países da Europa e disponível no Brasil, com recomendação em bula, para uso na DA grave em adultos. O uso dos demais imunossupressores é off-label. Os potenciais efeitos adversos da ciclosporina incluem os seguintes: infecções, nefrotoxicidade, hipertensão arterial, tremores, hipertricose, cefaleia, hiperplasia gengival, hepatotoxicidade, desenvolvimento de linfomas e neoplasias cutâneas.12 

 

É importante destacar ainda que não existem recomendações consistentes com relação ao uso da ciclosporina na DA no que se refere aos seguintes aspectos: dosagem ótima, duração da terapia e monitoramento de efeitos adversos graves, devido à insuficiência de dados na literatura médica.10

 

Recentemente foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), dos Estados Unidos, pela European Medicines Agency (EMA), da Europa, e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), do Brasil, o primeiro imunobiológico para o tratamento da DA de moderada a grave de pacientes com idade igual ou superior a 12 anos – dupilumabe.

 

Trata-se de um anticorpo monoclonal totalmente humanizado cujo alvo é a cadeia alfa do receptor de interleucina-4 (IL-4Ra), que está presente também no receptor de interleucina-13 (IL-13Ra), bloqueando sinergicamente os efeitos inflamatórios da IL-4 e da IL-13.

 

Os estudos clínicos documentaram redução significativa dos escores clínicos de avaliação da gravidade, redução rápida do prurido, redução do número de exacerbações, redução do uso de medicação e melhora da qualidade de vida. Os principais eventos adversos observados foram reação no local de aplicação e conjuntivites (conjuntivite bacteriana, viral, alérgica e ceratoconjuntivite); não foi observada nenhuma alteração laboratorial com implicações clínicas.13,14

A DA pode acometer qualquer faixa etária; na maioria dos casos, entretanto, ocorre na infância, com 60% iniciando-se no primeiro ano de vida, de modo que 70% dos pacientes evoluem com melhora gradual até o final da infância.4

 

CONCLUSÃO

 

O dupilumabe é uma nova opção eficaz e segura para adolescentes e adultos com DA de moderada a grave que não respondem à terapia convencional otimizada, para pacientes com contraindicação de uso da ciclosporina e também para os que não respondem adequadamente ou apresentam efeitos adversos graves com a terapia imunossupressora sistêmica.9-11

 

CONSENSO SOBRE MANEJO TERAPÊUTICO DA DERMATITE ATÓPICA – SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA


Dra. Valeria Aoki

 

A dermatite atópica (DA), dermatose inflamatória de alta prevalência e altamente pruriginosa, consiste em um dos maiores desafios terapêuticos da atualidade. Apesar de ser considerada uma das doenças cutâneas mais frequentes na infância, com prevalência de até 25%, pode ocorrer na vida adulta, chegando até 8,1%.1-3 

Seu caráter crônico, caracterizado por fases de agudização, muitas vezes acompanhadas de infecções bacterianas, virais ou fúngicas, leva a consequências que impactam na qualidade de vida do paciente e de seus cuidadores.2,4 

 

A etiopatogenia da DA envolve múltiplos fatores, especialmente defeitos da barreira cutânea (BC) e disfunção do sistema imune, tanto da resposta adaptativa quanto da resposta inata e mecanismo genéticos, todos eles interligados e com influência de desencadeantes ambientais e/ou emocionais.3,5 (Figura 1) 

 

O desbalanço imune clássico descrito na DA envolve anormalidades da resposta dos linfócitos T helper (LTh), especialmente dos subtipos Th1 e Th2. Interleucinas (IL) de padrão Th2, como IL-4 e IL-13, possuem relevante papel na resposta inflamatória da DA, especialmente nas fases agudas6 e nas formas graves da doença. Entretanto, foram caracterizados novos subtipos de LT, como o Th17 e o Th22, que participam da cadeia inflamatória na DA.7 

 

A IL-17 atua sobre citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, tais como IL-6, fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), IL-1b, CXCL1, CCL2, CXCL2, CCL7 e CCL20, enquanto a IL-22 induz a produção de peptídeos  antimicrobianos e pode modular a resposta inflamatória.8,9

 

Ainda, destaca-se o papel da IL-31, relevante na patogenia do principal sintoma da DA: o prurido.10  

O paciente com DA exibe colonização pelo Staphylococcus aureus (S. aureus), que pode variar entre 30% e 100%, a depender da idade e da gravidade da doença.11-15 A diversidade do microbioma cutâneo pode variar no paciente com DA, tendendo a diminuir nas áreas de pele lesada, e durante as crises. Ainda, o S. aureus pode produzir fatores de virulência que exacerbam a resposta inflamatória, agravando a DA.14,16 

 

Outro fator de relevância na patogenia da DA inclui os defeitos da BC, destacando-se a redução da expressão de proteínas da BC, como filagrina e claudina-1,17,18 e alterações lipídicas do estrato córneo, com aumento das ceramidas, esfingomielinas e lisofosfatidilcolina de cadeia curta, em relação às cadeias longas.19  

 

Dada a complexa etiopatogenia da DA e suas apresentações fenotípicas distintas, que variam de acordo com a faixa etária, etnia e regiões geográficas, sua abordagem terapêutica é igualmente complexa. O consenso sobre o manejo da DA, publicado pela Sociedade Brasileira de Dermatologia, teve como objetivo reportar a experiência, opinião e recomendação de 18 dermatologistas que coordenam ambulatórios especializados em DA, oriundos de 10 hospitais universitários.  O consenso foi obtido por meio da concordância de pelo menos 70% dos participantes no questionário aplicado on-line. A seguir, realizou-se análise dos recentes consensos internacionais de tratamento da DA da American Academy of Dermatology, publicados em 2014, e da European Academy of Dermatology and Venereology, publicados em 2018. 

O artigo ressalta que os princípios do tratamento de base na DA devem ser o grande pilar terapêutico dos pacientes e incluem: controle da BC por meio da hidratação; tratamento tópico anti-inflamatório; afastamento dos fatores agravantes; programas educacionais. A indicação de medicação sistêmica, atualmente embasada em medicações imunossupressoras/anti-inflamatórias ou imunobiológicos, deve ser feita apenas para doença refratária, moderada ou grave, após esgotadas as tentativas de tratamento tópico. As infecções secundárias, especialmente as bacterianas e virais, devem ser precocemente diagnosticadas e tratadas, e a hospitalização pode ser necessária para controle das crises, e o consenso reforça a relevância da terapia futura, com o desenvolvimento de novas moléculas de uso tópico ou sistêmico. Os autores concluem que a DA continua sendo uma doença desafiadora, na qual o objetivo do tratamento ideal é o controle da doença a longo prazo, com redução de crises e manutenção de boa qualidade de vida.5 (Figura 2) Na figura 3, ressaltamos os pontos mais relevantes do manejo terapêutico da DA.

 

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SABR.DUP.20.04.0417a

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