Caso clínico: uma longa jornada até o diagnóstico 

 

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença lisossômica progressiva, de herança autossômica recessiva, causada pela deficiência da atividade da alfa-L-iduronidase (IDUA), enzima codificada pelo gene IDUA.1,2 A IDUA é responsável pela degradação de glicosaminoglicanos (GAGs [sulfato de heparano e de dermatano]).1,2 Na MPS I ocorrem o acúmulo de GAGs parcialmente degradados no interior dos lisossomos e o aumento de sua excreção na urina.2,3 O depósito progressivo de GAGs leva ao comprometimento de vários sistemas: o respiratório, o nervoso, o esquelético, o gastrointestinal (fígado e baço), o cardiovascular, o ocular e o auditivo, entre outros.3 A MPS I está associada a três formas clássicas.1,3 

 

a) Forma grave (síndrome de Hurler): os pacientes com esse quadro  costumam receber diagnóstico até 2 anos de idade,4 apresentam atraso de desenvolvimento psicomotor, problemas respiratórios, infecção de vias aéreas, otite média recorrente e rinorreia.3,4 Outras características: aspectos faciais grosseiros, hepatoesplenomegalia, cardiopatia, opacificação de córnea, hidrocefalia, rigidez articular, contraturas e disostose múltipla.3,4 O óbito ocorre geralmente durante a primeira década de vida por insuficiência cardíaca ou respiratória.4

 

b) Forma intermediária ou moderada (síndrome de Hurler-Scheie): a evidência clínica da doença ocorre entre 3 e 8 anos de idade.4 A baixa estatura final é relevante, a inteligência pode ser normal e a sobrevivência socorre até a idade adulta.3,4 

 

c) Forma atenuada (síndrome de Scheie): os sintomas desses pacientes costumam iniciar-se entre 5 e 15 anos de idade e progridem de forma lenta.3,4 O curso clínico é dominado por problemas ortopédicos, e a altura final é praticamente normal na maioria dos casos.4 É a forma mais leve e a menos reconhecida clinicamente.3,4 

A incidência mundial da MPS I é bastante variável, com estimativa entre 0,69 e 1,66 por 100.000. 

 

O diagnóstico da MPS I é obtido por exames bioquímicos de urina (dosagem e eletroforese de GAGs) e de sangue (atividade enzimática da IDUA).1,3 A análise genética molecular é importante para a correlação com o fenótipo e também para a detecção de portadores na família, o que auxilia no aconselhamento genético.3 

 

O atendimento dos pacientes com MPS I envolve equipe multidisciplinar e inclui intervenções não específicas, realizadas de acordo com a manifestação do paciente (como cirurgias de correção de hérnias), e específicas, como a terapia de reposição enzimática (TRE) com a enzima recombinante e o transplante de células-tronco hematopoiéticas.3 Outras terapias estão ainda em fase de estudos clínicos.3 

 

Relatamos o caso de uma paciente branca, natural e procedente de Ibiraiaras, no Rio Grande do Sul, de 35 anos de idade, com diagnóstico de MPS tipo I, forma Scheie, suspeitado pela primeira vez somente aos 20 anos, após consulta com oftalmologista por grave opacidade corneana e glaucoma bilateral. 

 

Histórico da paciente 

 

Nasceu de parto cesariano, PN: 3.600 g. Notou-se pé torto congênito à direita. Demais membros sem intercorrências. Iniciou acompanhamento com ortopedista infantil e indicação de órtese e posteriormente de cirurgia. 

 

O desenvolvimento psicomotor foi normal, mas a paciente apresentava mais dificuldade em relação à motricidade fina e à deambulação em comparação com outras crianças de sua idade. 

 

Sempre apresentou amigdalites e otites de repetição, tendo sido acompanhada somente por pediatra em sua cidade. 

 

Aos 5 anos, devido a restrições articulares (rigidez e contraturas das mãos), além de intensa dor articular, iniciou acompanhamento com reumatologista, quando se indicou o uso de anti-inflamatórios não esteroides até a adolescência. 

 

Com 6 anos, ao ingressar na escola, notou-se baixa acuidade visual e opacidade de córnea, mas a paciente manteve seguimento clínico apenas. 

 

Aos 7 anos, devido à deformidade dos joelhos e das pernas, voltou a consultar ortopedista, que indicou cirurgia corretiva das pernas, nunca realizada. 

 

Aos 19 anos, em consulta de revisão com oftalmologista em sua cidade, a pressão ocular estava elevada e não havia resposta às medicações usuais. A paciente foi encaminhada a especialista em córnea, que concluiu o diagnóstico de glaucoma e suspeitou de mucopolissacaridose pela associação com a opacidade de córnea. “O oftalmologista na ocasião informou à mãe: ‘Você tem uma raridade em sua casa e em sua família’”. 

 

Aos 20 anos, a paciente conseguiu acesso a uma consulta com geneticista em um centro de referência em genética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foram solicitados exames de avaliação cardiológica e bioquímica para investigação de MPS I. 

Na MPS I ocorrem o acúmulo de GAGs parcialmente degradados no interior dos lisossomos e o aumento de sua excreção na urina.2,3

 

 

A atividade da IDUA em leucócitos estava bastante reduzida: 0,41 mol/h/mg (faixa normal: 32-52) e havia a presença de sulfato de heparano e de dermatano na eletroforese de glicosaminoglicanos na urina. 

 

A análise molecular detectou variantes heterozigotas compostas de p.Arg89Gln/p.Thr343Ter no gene IDUA. 

 

No mesmo ano do diagnóstico, iniciou-se estudo clínico sobre terapia de reposição enzimática com laronidase intravenosa, o primeiro tratamento específico para MPS no Brasil. Nesse ano, a paciente foi selecionada para participar do ensaio clínico. 

 

A paciente vem realizando TRE desde os 20 anos de idade, com boa adesão e melhora sistêmica. 

 

Cirurgias realizadas 

 

Correção de pé torto aos 5 anos. 
Correção de hérnia umbilical aos 20 anos. 
Síndrome do túnel do carpo bilateral aos 26 anos. 
Colecistectomia aos 27 anos. 
Transplante de córnea unilateral aos 33 anos. 

 

Destaca-se, nesse caso, a longa jornada de diagnóstico da paciente, que por 20 anos apresentou vários sinais e sintomas clínicos associados à MPS sem reconhecimento precoce, tendo recebido tratamento para outras condições clínicas que não apresentava. Destaco os principais sinais, como restrição articular, hérnia umbilical, displasia esquelética, espessamento mitral e aórtico, obstrução das vias aéreas superiores desde a infância, opacidade de córnea e glaucoma. 

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REFERÊNCIAS

  1. Soliman OI, Timmermans RG, Nemes A, Vletter WB, Wilson JH, ten Cate FJ, et al.

    Cardiac abnormalities in adults with the attenuated form of mucopolysaccharidosis type I.

    J Inherit Metab Dis. 2007;30(5):750-7.

  2. Giugliani R, Federhen A, Michelin-Tirelli K, Riegel M, Burin M.

    Relative frequency and estimated minimal frequency of lysosomal storage diseases in Brazil: report from a reference laboratory.

    Genet Mol Biol. 2017;40(1):31-9.

  3. Kubaski F, de Oliveira Poswar F, Michelin-Tirelli K, Matte UDS, Horovitz DD, Barth AL, et al.

    Mucopolysaccharidosis Type I.

    Diagnostics (Basel). 2020;10(3):1-23.

  4. Neufeld EF, Muenzer J.

    The mucopolysaccharidoses.

    In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B,Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, et al., Editors. The online metabolic and molecular bases of inherited disease. New York: McGraw-Hill; 2014.