1. INTRODUÇÃO

 

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença de depósito lisossômico autossômica recessiva, progressiva, resultante da deficiência de α-L-iduronidase (IDUA), enzima lisossômica responsável pela degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs). A MPS I apresenta fenótipos variados, indo de grave (síndrome de Hurler) a atenuada (síndromes de Hurler-Scheie e Scheie) e, se não tratada, pode resultar em complicações incapacitantes e morte prematura.1 Embora não existam dados epidemiológicos extensos para a MPS I, as estimativas mundiais da incidência da doença variam de aproximadamente 1 em 100.000 nascidos vivos para a síndrome de Hurler a 1 em 800.000 para a síndrome de Scheie.

 

2. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS DAS MUCOPOLISSACARIDOSES

 

2.1. MUCOPOLISSACARIDOSE TIPO I

 

A suspeita de um quadro de mucopolissacaridose tipo I (MPS I) se baseia na identificação de sintomas característicos, histórico detalhado do paciente e da família, avaliação clínica completa e uma variedade de exames específicos.3 Entretanto, a suspeita desse diagnóstico é complexa, pois os sinais e sintomas precoces da MPS I são inespecíficos, diversos e podem ser sugestivos de muitas outras doenças. Além disso, como já mencionado, os fenótipos da MPS I também são bastante variáveis:1

 

  • A síndrome de Hurler representa a forma mais grave de MPS I, envolvendo atraso significativo no desenvolvimento e comprometimento cognitivo, características faciais grosseiras, hepatoesplenomegalia, comprometimento respiratório, doença cardíaca valvular, otite média de repetição, opacidade de córnea, disostose múltipla e contraturas articulares. Os sintomas emergem logo após o nascimento e progridem rapidamente, de modo que a maioria dos pacientes com síndrome de Hurler morre na primeira década.2
  • No outro extremo do espectro da doença MPS I, encontra-se a síndrome de Scheie, a forma mais atenuada na qual os sintomas se apresentam mais tarde e progridem mais lentamente. Embora os pacientes com o fenótipo Scheie, geralmente, também tenham muitas manifestações relacionadas à doença, eles não possuem atrasos cognitivos e sobrevivem até a idade adulta.2
  • A síndrome de Hurler-Scheie é usada para descrever uma forma atenuada, com um fenótipo intermediário, caracterizado por comprometimento cognitivo leve (em relação à síndrome de Hurler) ou sem comprometimento cognitivo, mas com sintomas somáticos que reduzem a expectativa de vida para a 2ª ou 3ª década.2

 

Além da ampla variabilidade das manifestações, há sobreposição significativa na sintomatologia entre as três síndromes.2 

 

Com isso, diferentes especialidades são consultadas na jornada diagnóstica destes pacientes, sendo que, em geral, os pediatras e os médicos da atenção primária são consultados primeiro e, quando há manifestações específicas como sintomas cardíacos, opacidade de córnea, otite de repetição, perda auditiva, hérnias e deformidade espinhal, frequentemente os pacientes são em encaminhamentos para especialistas.1 

 

Abaixo, na tabela 1, encontram-se os achados clínicos observados na mucopolissacaridose I (MPS I) por idade de início.1 

Tabela 1.  Análise da frequência dos sintomas por idade no início dos mesmos.1 

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/diagnostico-diferencial-da-mucopolissacaridose-i/01_sistema_afetado.ashx?w=693&hash=E9D38ED75B1F6EA81AAE4F8F28DBDD41

SAOS: Síndrome da apneia obstrutiva do sono. (Adaptada de Bruni S et al. Mol Genet Metab Rep. 2016;8:67–73.1

 

Na figura 1, as manifestações mais frequentes como apresentação inicial são apresentadas por faixa etária.1

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/diagnostico-diferencial-da-mucopolissacaridose-i/02_idade_do_inicio_dos_sintomas.ashx?w=1217&hash=7624FB6EFF629A6BEAF0ED025A15B369

Figura 1. Manifestações mais frequentes como apresentação inicial na MPS I, por faixa etária. SAOS: Síndrome da apneia obstrutiva do sono. (Adaptada de  Bruni S et al. Mol Genet Metab Rep. 2016;8:67–73.1

 

Podemos observar que as manifestações que ocorreram em mais de 75% dos pacientes que tiveram o início dos sintomas antes dos 2 anos de idade foram:1

 

  • Obstrução das vias aéreas superiores
  • Fácies grosseiras
  • Opacificação de córnea
  • Doença valvular
  • Hepatomegalia
  • Cifose / deformidade Gibbus

 

Nas crianças com início do sintomas entre 2 e 5 anos, as manifestações mais frequentes foram muito similares com as citadas acima, sendo que ao invés de cifose, houve uma maior frequência de disostose múltipla e contraturas articulares.1 

 

Já nas crianças cujos sintomas foram observados após os 5 anos, os achados presentes em mais de 75% dos casos foram:1 

 

  • Opacificação de córnea
  • Doença valvular
  • Contraturas articulares

 

2.2. OUTROS TIPOS DE MUCOPOLISSACARIDOSES 

 

As diferentes formas de mucopolissacaridoses, assim como outras doenças de armazenamento lisossomal, compartilham manifestações clínicas da MPS I e, portanto, um olhar atento às possíveis diferenças deve ser preconizado.4

 

Pacientes com MPS II, VI e VII podem apresentar um fenótipo inicial semelhante ao encontrado na da MPS I, incluindo as características faciais (Figura 2).

 

crianca com mps

Figura 2. MPS I Hurler em paciente de 1 ano de idade. Fácies grosseiras: ponte nasal achatada, macroglossia, mandrilamento frontal. (Fonte: Galimberti C et al. Ital J Pediatr. 2018; 44(Suppl 2):133.5)

 

Já os pacientes com MPS IV apresentam manifestações esqueléticas precoces, com aparecimento de displasia do quadril nos primeiros meses de vida e peito de pombo (pectus carinatum) nos primeiros 12 a 18 meses, enquanto os bebês com MPS II apresentam envolvimento semelhante, mas com início mais tardio.5 

 

Assim como na MPS I, um paciente com MPS II pode ser identificado devido ao grande perímetro cefálico, infecções freqüentes das vias aéreas e necessidade de várias cirurgias. Porém, as características faciais típicas aparecem mais tarde.5,6 Além disso, alguns pacientes com MPS II desenvolvem hiperatividade entre 18 e 24 meses e, no terceiro ano de vida, a hiperatividade e o atraso cognitivo são facilmente reconhecíveis. Esse quadro (hiperatividade e atraso cognitivo) também pode ser observado na MPS III.5 

 

Os sintomas e sinais sugestivos de diferentes formas de MPS são relatados na Tabela 2 de acordo com a idade.5 

 

Tabela 2. Idade de início dos principais sinais e sintomas nos diferentes tipos de mucopolissacaridose (MPS).5 

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/diagnostico-diferencial-da-mucopolissacaridose-i/04_sinal_e_sintoma.ashx?w=639&hash=6F42CD2A6C9AB0DE4957812C39C23903

(Adaptada de: Galimberti C et al.  Ital J Pediatr. 2018;44(Suppl 2):133.5)

 

2.3. OUTRAS DOENÇAS DE DEPÓSITO

 

Além das MPSs, outras doenças de depósito podem ter sobreposição de sinais e sintomas à MPS I:4

 

  • deficiência múltipla de sulfatase,
  • mucolipidose I (sialidose tipo II),
  • mucolipidose II (doença das células I),
  • mucolipidose III alfa / beta e
  • alfa-manosidose.

 

E ainda, a atividade enzimática deficiente da α-L-iduronidase também pode ser observada na:4

 

  • mucolipidose II (doença das células I) e
  • polidistrofia de pseudo-Hurler (mucolipidose III alfa / beta).

 

2.4. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DAS MANIFESTAÇÕES ÓSSEAS DA MPS I

 

No que se refere ao acometimento ósseo, a MPS I atenuada pode causar artrite não inflamatória em qualquer idade e, portanto, deve ser considerada no diagnóstico diferencial da artrite idiopática juvenil.4

 

No estudo de Bruni et al. (2016), foi apresentado a médicos pediatras e reumatologistas um caso clínico não identificado de MPS I atenuada e, dentre as perguntas a serem respondidas, eles eram indagados sobre quais as suas hipóteses diagnósticas. A resposta mais comum foi artrite reumatóide (48-72%), seguida por uma ampla variedade de doenças, incluindo o lúpus.1 Entretanto, há alguns dados que auxiliam o diagnóstico diferencial nesses casos, sugerindo a hipótese de artrite não inflamatória da MPS I, como:1 

 

  • Ausência de rigidez matinal,
  • Resposta limitada a medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides,
  • Muito raramente há elevação dos níveis de velocidade de sedimentação de eritrócitos, proteína C-reativa ou contagem de glóbulos brancos, e
  • Testes de fator reumatóide negativos.

 

Os médicos também informaram a quantidade de seus pacientes que tinham suspeita de MPS I e o número de pacientes que eles testariam para MPS I, antes e depois da revisão de materiais educacionais sobre esta doença. Segundo este estudo, após contato com materiais educacionais, os médicos se aproximaram mais do diagnóstico, havendo um aumento na porcentagem de médicos (principalmente entre reumatologistas) suspeitando que pelo menos um de seus pacientes atuais pudesse ter MPS I e fazendo com que estivesse pensando em solicitar o teste diagnóstico.1 

 

As doenças mais citadas entre os possíveis diagnósticos frente ao quadro de MPS I, antes e após sensibilização com material informativo, estão listadas em porcentagem na tabela a seguir (Tabela 3).

 

Tabela 3. Distribuição das suspeitas diagnósticas levantadas por reumatologistas e pediatras ao avaliar um caso clínico de paciente com MPS I atenuada.1 

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/diagnostico-diferencial-da-mucopolissacaridose-i/05_suspeita_diagnostica.ashx?w=1212&hash=747AE3CA0525A76E96D791C2D7944FC2

(Adaptada de  Bruni S et al. Mol Genet Metab Rep. 2016;8:67–73.1

 

3. CONCLUSÃO 

 

O atraso no diagnóstico da MPS I é uma realidade, sendo mais expressivo em pacientes com a doença atenuada, principalmente pela diversificada combinação de manifestações clínicas desta doença.

 

O fato da MPS I acometer vários sistemas do organismo e ter manifestações bastante diversas, variando de acordo com a gravidade da doença e idade do paciente no momento da avaliação, faz com que o diagnóstico possa ser um desafio.1 Além disso, os sintomas e sinais sugestivos da MPS I podem ser confundidos com outras doenças ou mesmo subestimados.5 No entanto, existem algumas manifestações características, que podem auxiliar no diagnóstico diferencial.1 Reconhecê-las é muito importante para levantar a suspeita de MPS I e encurtar a jornada desses pacientes até o diagnóstico.

 

O diagnóstico preciso em um estágio inicial é fundamental para a instituição precoce da terapia, favorecendo melhor evolução clínica.1,5

REFERÊNCIAS

  1. Bruni S, Lavery C, Broomfield A.

    The diagnostic journey of patients with mucopolysaccharidosis I: A real-world survey of patient and physician experiences [Internet].

    Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2016; 8:67–73.

  2. Pastores GM, Arn P, Beck M, et al.

    The MPS I registry: design, methodology, and early findings of a global disease registry for monitoring patients with Mucopolysaccharidosis Type I.

    Mol Genet Metab 2007; 91(1):37–47.

  3. Rare Disease Database.

    Mucopolysaccharidosis Type I. [Internet].

    Acesso em: 03 Mar 2020. Disponível em: https://rarediseases.org/rare-diseases/mucopolysaccharidosis-type-i/

  4. Clarke LA.

    Mucopolysaccharidosis Type I.

    In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2002.

  5. Galimberti C, Madeo A, Di Rocco M, Fiumara A.

    Mucopolysaccharidoses: early diagnostic signs in infants and children [Internet].

    Italian Journal of Pediatrics. 2018; 44(S2).

  6. Parini R, Jones SA, Harmatz PR, Giugliani R, Mendelsohn NJ.

    The natural history of growth in patients with Hunter syndrome: Data from the Hunter Outcome Survey (HOS) [Internet].

    Molecular Genetics and Metabolism. 2016; 117(4):438–46.