A doença de Gaucher é uma condição crônica causada pela deficiência da enzima β-glicocerebrosidase lisossomal.1 Essa deficiência enzimática é herdada de maneira autossômica recessiva por mutações patogênicas do gene GBA1.1 A doença caracteriza-se pelo acúmulo de glicoesfingolipídios (predominantemente glicosilceramida) em lisossomos de monócitos-macrófagos, levando a manifestações multissistêmicas, como esplenomegalia, hepatomegalia, trombocitopenia, anemia, insuficiência de crescimento e doença óssea.1 Pode ser dividida, de maneira acadêmica, em três categorias baseadas em diferenças fenotípicas.1 Entretanto, uma sobreposição considerável de achados clínicos entre os tipos leva a considerar a doença de Gaucher como um continuum fenotípico: o tipo 1, mais comum no mundo ocidental (95% na Europa, nos Estados Unidos e na América Latina), se caracteriza pela ausência de manifestações neurológicas (embora algumas manifestações possam surgir tardiamente); os tipos 2 e 3 são formas neuronopáticas da doença, nas quais o sistema nervoso central (SNC) é também afetado; o tipo 2 (forma aguda neuronopática) é a forma mais rara (<1% no mundo ocidental), caracterizadapela deterioração rápida, com a ocorrência usual de morte nos primeiros dois anos de vida, enquanto os pacientes que têm o tipo 3 (forma crônica neuronopática, que ocorre em 5% dos casos) experimentam curso mais lento da doença neurológica.

 

O diagnóstico da doença de Gaucher é realizado por ensaio enzimático para detectar a atividade da β-glicocerebrosidase, mas também pode ser feito pela identificação de variantes patogênicas do gene GBA1.1 O diagnóstico precoce e definitivo é muito importante na mesma medida que minimiza o impacto de diagnósticos incorretos e procedimentos invasivos desnecessários, ajudando no manejo otimizado dos pacientes sintomáticos, principalmente com a terapia de reposição enzimática.1 Pelo contrário, o atraso do diagnóstico e do acesso ao manejo adequado pode aumentar o risco de complicações irreversíveis em alguns pacientes, como necrose avascular.1 

 

Os biomarcadores também podem ser úteis como armas diagnósticas na doença de Gaucher, bem como para monitorar a progressão da doença e a adesão ao tratamento.1,2 O mais comumente utilizado é a quitotriosidase, enzima fortemente correlacionada com a gravidade da doença de Gaucher, especialmente da doença óssea, que também apresenta acentuada redução de valores quando o tratamento é feito de forma adequada.2 No entanto, cerca de 6% dos indivíduos de uma população podem ser deficientes de quitotriosidase, por causa da presença de uma duplicação de 24 pares de bases no gene CHIT1, o que evita a formação da proteína.2,3 Nesse caso, há necessidade de outro biomarcador e, assim, medidas da CCL18/PARC representam uma ótima ferramenta para monitorar a carga de células de Gaucher nos pacientes com deficiência de quitotriosidase.2-4 Mais recentemente vem sendo proposta a utilização de glicosilesfingosina (liso-GL1), biomarcador que tem melhor correlação com o processo inflamatório encontrado como base racional das manifestações da doença de Gaucher; a liso-GL1 tende a se tornar o padrão-ouro dos biomarcadores dessa condição, pois constitui também ótimo marcador de melhora relacionado ao tratamento.4

 

Apesar desse arsenal, o diagnóstico da doença de Gaucher continua a ser um desafio para o profissional não especialista em doenças raras, seja pela baixa prevalência populacional, seja pela larga faixa etária de surgimento da condição, pela gravidade e pelos tipos de manifestações clínicas no momento em que se apresentam.1 As primeiras manifestações podem ser muito inespecíficas, como sangramento nasal, fadiga e dor, e por se tratar de manifestações comuns a problemas hematológicos os pacientes são encaminhados por médicos de atenção primária (9%), pediatras (21%) e hematologistas (31%).1 Uma pesquisa realizada com 406 hematologistas e oncologistas provenientes dos Estados Unidos, da Argentina, do Brasil, do Canadá, do Japão, da Espanha e da Austrália demonstrou que somente 20% dos profissionais consultados consideram o diagnóstico de doença de Gaucher tipo 1 (DG1) no diagnóstico diferencial dos pacientes que apresentam anemia, plaquetopenia, hepatoesplenomegalia e dor óssea (típicos da doença de Gaucher).1 Eles consideram primariamente diagnósticos oncológicos, como leucemia, linfoma e mieloma múltiplo.1 

 

Existe, portanto, um esforço contínuo na busca de protocolos e algoritmos que facilitem a busca de pacientes com doença de Gaucher. Em 2011, Mistry et al.5 reavaliaram criticamente os fluxos diagnósticos e propuseram a criação de dois algoritmos diagnósticos:

A doença de Gaucher é uma condição crônica causada pela deficiência da enzima β-glicocerebrosidase lisossomal.1

 

1. Nos pacientes com ancestralidade ashkenazi, a frequência da doença de Gaucher é de 1 caso em 800, enquanto as malignidades são muito menos frequentes (1 em 2.500),5 portanto nesse grupo étnico é prudente testar a doença de Gaucher como primeira linha de investigação em qualquer paciente que apresente esplenomegalia e citopenias.5 É importante considerar que o genótipo mais comum desse grupo ético, variante N370S em homozigose, é frequentemente caracterizado por citopenia e esplenomegalias leves que escapam à detecção clínica inicial.5 A presença de condições associadas à DG1 deveria alertar o clínico (ferritina elevada, HDL-colesterol baixo, cálculos biliares precoces, osteoporose e gamopatias).5 (Figura 1) 

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Figura 1. Diagnóstico de indivíduos de origem judaica ashkenazi. A presença isolada de esplenomegalia, citopenias ou condições associadas já indica a realização do ensaio enzimático com β-glicosidase em leucócitos; informações adicionais de história clínica são importantes. 

 

2. Nas populações não ashkenazi, a DG1 é marcadamente menos frequente (1 em 40.000) em comparação com a incidência de malignidades; dessa forma, seria mais apropriado considerar a DG1 no diagnóstico diferencial após a exclusão das malignidades. Dessa maneira, a biópsia de medula óssea é usualmente realizada, mas mesmo assim deveria se tornar rotina a busca de células de Gaucher paralelamente à busca de evidências de malignidades. As causas bem conhecidas de doença hepática avançada com hipertensão portal devem ser descartadas antes da aplicação desse algoritmo.5 (Figura 2) 

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Figura 2. Diagnóstico de indivíduos de origem judaica não ashkenazi. Nesses casos, as malignidades são causas muito mais comuns de esplenomegalia do que a DG1 e devem ser descartadas, inicialmente, com biópsia de medula óssea. A presença de células de Gaucher sugere DG1, embora esta última condição e as malignidades não sejam mutuamente exclusivas; pseudocélulas de Gaucher podem ser observadas e não confirmam a DG1.

 

É importante ressaltar que, no desenvolvimento dos algoritmos propostos, os autores focaram a esplenomegalia como sinal-chave desde que esteja presente na maioria dos pacientes. Dados do International Collaborative Gaucher Group (ICGG) Gaucher Registry demonstram 87% dos pacientes com esplenomegalia, cujo baço apresenta tamanho pelo menos cinco vezes maior que o normal (mediana = 15,2 múltiplos do normal), embora a ausência de esplenomegalia não exclua a DG1.5 Esforços um pouco mais recentes em busca de diagnóstico precoce utilizam a mesma base racional, ou seja, a presença de esplenomegalia e/ou de trombocitopenia.

 

Considerando-se o grupo pediátrico, a doença de Gaucher pode permanecer não diagnosticada por muitos anos na maioria dos pacientes, por vezes até a idade adulta, a despeito do curso progressivo da doença e de suas complicações irreversíveis.7 O painel desenvolvido por Di Rocco et al.7  usou a técnica de Delphi modificada com a opinião de experts e buscou identificar elementos que poderiam levar rapidamente a um diagnóstico definitivo por um ensaio com a enzima glicocerebrosidase, evitando-se procedimentos agressivos desnecessários para a criança e o adolescente, como aspirado ou biópsia de medula óssea.7 Como base racional do algoritmo proposto, os autores buscaram a identificação dos sinais e sintomas mais frequentemente observados e analisados de forma crítica na DG1 considerando-se as  887 crianças inseridas no ICGG Gaucher Registry.7 Foram observadas esplenomegalia grave (95%), hepatomegalia grave (87%), evidências radiológicas de doença óssea (81%), plaquetopenia de moderada a grave (50%), anemia (40%), insuficiência de crescimento (34%), dor óssea (27%) e crise óssea (9%).7 

 

O algoritmo de Di Rocco (2014) difere do proposto para a população não ashkenazi por não considerar sintomas incluídos em algoritmos diagnósticos para adultos. (Figura 2) Por vezes, a ausência de sinais e sintomas sugestivos de DG1 pode levar a procedimentos de punção ou de biópsia da medula óssea, mas a ausência de células de Gaucher não exclui o diagnóstico. A ideia é reforçar o diagnóstico precoce para melhor manejo.7 (Figura 3) A investigação inicial pode ser o ensaio enzimático com sangue seco em papel de filtro e, se positivo, o mesmo ensaio em leucócitos.7

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Figura 3. Algoritmo proposto por Di Rocco et al.7 (2014) para diagnóstico precoce do grupo pediátrico. A base racional parte da alta frequência de esplenomegalia e hepatomegalia graves. Da mesma maneira, tem grande peso a presença de alterações radiológicas sugestivas, como lesão em frasco de Erlenmeyer. Por vezes é necessário descartar inicialmente condições onco-hematológicas. 

 

Finalmente, uma pesquisa recente que utilizou a técnica Delphi modificada e abordou 22 especialistas, que trataram mais de 3.000 pacientes, demonstrou que, em relação à DG1, foram identificados sete sinais considerados maiores (esplenomegalia, trombocitopenia, manifestações ósseas, anemia, hiperferritinemia, hepatomegalia e gamopatias) e duas covariáveis maiores (história familiar e ancestralidade judaica ashkenazi).8 Esses achados dão suporte aos algoritmos propostos em 2011 e 2014.

 

REFERÊNCIAS

  1. Mehta A, Belmatoug N, Bembi B, Deegan P, Elstein D, Gӧker-Alpan Ӧ, et al.

    Exploring the patient journey to diagnosis of Gaucher disease from the perspective of 212 patients with Gaucher disease and 16 Gaucher expert physicians.

    Mol Genet Metab. 2017;122(3):122-9.

  2. Van Dussen L, Hendriks EJ, Groener JEM, Boot RG, Hollak CEM, Aerts JMFG.

    Value of plasma chitotriosidase to assess non-neuronopathic Gaucher disease severity and progression in the era of enzyme replacement therapy.

    J Inherit Metab Dis. 2014;37(6):991-1001.

  3. Smid BE, Ferraz MJ, Verhoek M, Mirzaian M, Wisse P, Overkleeft HS, et al.

    Biochemical response to substrate reduction therapy versus enzyme replacement therapy in Gaucher disease type 1 patients.

    Orphanet J Rare Dis. 2016;11:28.

  4. Murugesan V, Chuang WL, Liu J, Lischuk A, Kacena K, Lin H, et al.

    Glucosylsphingosine is a key biomarker of Gaucher disease.

    Am J Hematol. 2016;91(11):1082-89.

  5. Mistry PK, Cappellini MD, Lukina E, Ӧzsan H, Pascual SM, Rosenbaum H, et al.

    A reappraisal of Gaucher disease – diagnosis, and disease management algorithms.

    Am J Hematol. 2011;86(1):110-5.

  6. Motta I, Filocamo M, Poggiali E, Stroppiano M, Dragani A, Consonni D, et al; Splenomegaly gaucher disease study group.

    A multicenter observational study for early diagnosis of Gaucher disease in patients with splenomegaly and/or thrombocytopenia.

    Eur J Hematol. 2016;96(4):352-9.

  7. Di Rocco M, Andria G, Deodato F, Giona F, Micalizzi C, Pession A.

    Early diagnosis of Gaucher disease in pediatric patients: proposal for a diagnostic algorithm.

    Pediatr Blood Cancer. 2014;61(11):1905-9.

  8. Mehta A, Kuter DJ, Salek SS, Belmatoug N, Bembi B, Bright J, et al.

    Presenting signs and patient co-variables in Gaucher disease: outcome of the Gaucher earlier diagnosis consensus (GED-C) Delphi initiative.

    Internat Med J. 2019;49(5):578-91