1. CASO CLÍNICO

 

Este é um caso relatado por Martins et al (2018). O paciente do estudo começou a apresentar dores no quadril aos 5 anos de idade e foi diagnosticado com Síndrome de Legg-Calvé-Perthes bilateral por um cirurgião ortopédico, sem ser testado para artrite idiopática juvenil (veja a linha do tempo na Figura 1).1

 

Durante a infância, o paciente apresentou infecções recorrentes do trato respiratório superior, sendo que entre os 5 e 7 anos de idade foi hospitalizado diversas vezes por broncoespasmo. Aos 7 anos, ele passou em uma consulta com um endocrinologista pediátrico devido à baixa estatura (Gráfico 1) e, durante o acompanhamento, foi tratado com acetato de leuprolida  (3,75 mg/mês) entre os 13 e 16 anos, e hormônio de crescimento recombinante (0,1 UI/kg/dia) entre os 14 e 18 anos, apesar de não ter sido classificado como deficiente de hormônio do crescimento. Durante toda a adolescência, o paciente apresentou apnéia do sono e aos 17 anos e 9 meses, foi encaminhado a um centro de doenças metabólicas por um pneumologista que suspeitou de mucopolissacaridose (MPS).1

 

No exame, foram observadas contraturas articulares moderadas, características faciais dismórficas leves, escoliose, hérnia umbilical e altura de 154 cm. A atividade da α-iduronidase no teste em amostra de sangue seco foi de 0.62 μmol/L/h (a referência normal varia entre 2,5 - 16,7) e a análise genética revelou 2 variantes missense patogênicas do gene da α-L-iduronidase (IDUA), c.1148G > A (p.R383H) e c.1598C > G (p.P533R), confirmando o diagnóstico de MPS I.  Finalmente, aos 18 anos, o paciente iniciou a terapia de reposição enzimática com laronidase (0,58 mg/kg/semana).1

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Figura 1. Linha do tempo das avaliações, diagnósticos e tratamentos. (Adaptado de Martins et al. BMC Endocr Disord. 2018; 18(1):83.1)

 

No gráfico abaixo, podemos observar a altura do paciente representada pelos pontos azuis ao longo dos meses. As curvas-padrão de crescimento da Organização Mundial da Saúde estão representadas pelas linhas. A altura do paciente ficou mais de 2 DP abaixo da mediana em todos os pontos e a altura final de 159 cm foi atingida aos 20 anos de idade.1

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Gráfico 1. Crescimento do paciente do caso clínico com MPS I atenuada. (Adaptado de Martins AM et al. BMC Endocr Disord 2018; 18(1):83.1)

 

Já no gráfico subsequente, podemos observar a velocidade de crescimento do paciente representada pelos pontos azuis e os tempos de tratamento com acetato de leuprolida (L), hormônio de crescimento (GH) e laronidase (LAR), como indicados pelas linhas.

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Gráfico 2. Velocidade de crescimento do paciente do caso clínico com MPS I atenuada. (Adaptado de Martins AM et al. BMC Endocr Disord 2018; 18(1):83.1)

 

No caso apresentado pudemos observar a jornada diagnóstica de um paciente com MPS I atenuada e baixa estatura seguida por mais de 10 anos em um serviço de endocrinologia pediátrica, exemplificando como o diagnóstico definitivo pode ser moroso nos casos menos graves.1  

 

A seguir discutiremos alguns aspectos relevantes da MPS I.

 

2. MUCOPOLISSACARIDOSE: UMA DOENÇA HETEROGÊNEA

 

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença de depósito lisossômico, autossômica recessiva, causada pela deficiência da enzima lisossômica α1-iduronidase. Esta enzima é responsável pela degradação de glicosaminoglicanos (GAGs), sulfato de dermatano e sulfato de heparano, moléculas que fornecem suporte estrutural à matriz extracelular e estruturas cartilaginosas, como articulações e válvulas cardíacas. Devido à deficiência enzimática, ocorre o acúmulo progressivo de GAGs dentro dos lisossomos, levando à disfunção e danos a múltiplos órgãos.2

 

Segundo o Ministério da Saúde, a incidência mundial da MPS I é bastante variável, sendo estimada entre 0,69 a 1,66 por 100.000 pessoas (com base em diversos estudos internacionais); contudo, dados de triagem neonatal demonstraram que a incidência pode ser maior, variando entre 1:7.353 (estado de Washington, EUA) e 1:14.567 (Missouri, EUA).

 

São reconhecidos três tipos da doença de acordo com sua gravidade, idade de início e taxa de progressão da doença: Síndrome de Hurler (grave), Síndrome de Hurler-Scheie (intermediária) e Síndrome de Scheie (leve).2,3 Apesar de referências mundiais sugerirem que o fenótipo mais grave é o mais comum, os dados latino-americanos sugerem que o fenótipo atenuado é o mais prevalente e que a síndrome de Hurler corresponde a apenas 31% dos casos diagnosticados nessa região.

 

3. PRINCIPAIS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

 

Abaixo estão listados sinais e sintomas comuns na apresentação inicial de pacientes com MPS I atenuada:1 

  • Atraso no crescimento (peso normal ao nascer, mas deficiência no crescimento ou baixa estatura com o passar do tempo).
  • Contraturas nas articulações (principalmente com deformidades das mãos: mãos em garra), dor e rigidez nas articulações, restrição da movimentação.
  • Síndrome do túnel do carpo (dedos em gatilho).
  • Hérnias recorrentes (umbilicais e/ou inguinais).
  • Opacificação da córnea.
  • Hepatosplenomegalia.
  • Anormalidades esqueléticas / disostose múltipla (por exemplo, cifose, escoliose, displasia do quadril, corpos vertebrais achatados, costelas em forma de remo, clavículas espessas e curtas, falanges em forma de bala, cabeças femorais displásicas, acetábulos achatados, coxa valga e deformidades tipo genu valgo).
  • Sintomas otorrinolaringológicos (infecções recorrentes no ouvido, respiração ruidosa, apneia do sono, macroglossia, perda auditiva).
  • Sopro cardíaco (anormalidades valvares).
  • História de múltiplas cirurgias (correção de hérnia, turbinectomia, amigdalectomia, adenoidectomia).

 

3.1. BAIXA ESTATURA / ATRASO NO CRESCIMENTO

 

O crescimento linear, em geral, desacelera por volta dos 3 anos de idade,4 sendo a baixa estatura um sinal comum da MPS I atenuada e podendo ser o motivo que impulsiona a busca por atendimento clínico nesses pacientes.1 

 

Durante o acompanhamento de pacientes com baixa estatura, uma importante informação refere-se à avaliação do raio-X de idade óssea (de mão e punho esquerdos), exame comumente solicitado nestes casos. Um dado que pode ser útil para a suspeita de MPS I neste exame é a observação de anormalidades falangeanas (isto é, falanges em “forma de bala”), típicas da MPS I.1  

 

3.2. MANIFESTAÇÕES MÚSCULO-ESQUELÉTICAS

 

O quadro de displasias esqueléticas progressivas típicas da MPS I, envolvendo praticamente todos os ossos, é denominado disostose múltipla.2,4 No caso aqui discutido, a paciente apresentava contraturas articulares moderadas e escoliose.1

 

As contraturas nas articulações são sinais freqüentes de comprometimento articular e displasia esquelética progressiva. A disostose falangeana e o espessamento sinovial levam a uma deformidade característica: a mão em garra.4

 

Uma outra alteração típica é síndrome do túnel do carpo na infância, estando presente na maioria dos pacientes com Scheie (51%), mas são menos comuns em pacientes com Hurler-Scheie (28%) e ainda menos frequentes em pacientes com Hurler (8%).5

 

Devido às alterações musculoesqueléticas, muitos casos de MPS I são confundidos com artrite idiopática juvenil (ARJ). Uma distinção importante no diagnóstico da MPS I é a ausência de parâmetros bioquímicos indicativos da ARJ.1

3.3. CARACTERÍSTICAS FACIAIS

 

As alterações faciais não costumam ser tão evidentes na síndrome de Hurler-Scheie e Scheie como na de Hurler, e podem incluir:6

  • Aumento do perímetro cefálico;
  • Testa protuberante;
  • Lábios grossos;
  • Dentes bem espaçados;
  • Macroglossia;
  • Nariz curto e plano com narinas largas.

 

3.4. HÉRNIAS INGUINAIS E UMBILICAIS

 

A hérnia umbilical é uma das manifestações mais precoces da MPS I e as hérnias inguinais estão presentes em aproximadamente 60% dos pacientes.4

 

3.5. MANIFESTAÇÕES OTORRINOLARINGOLÓGICAS

 

Uma outra pista sugestiva do diagnóstico de MPS I são as infecções recorrentes das vias aéreas superiores, incluindo rinite crônica, secreção nasal persistente sem infecção aparente e otite de repetição. Como conseqüência às infecções de repetição e disostose dos ossículos do ouvido médio, a perda auditiva é frequente, tanto por déficit condutivo como neurosensorial. Outro achado comum é o ronco noturno, que pode evoluir com apneia obstrutiva do sono.4

 

 

4. DIAGNÓSTICO

 

Embora nem todos os sinais da MPS I sejam evidentes na apresentação inicial, por ser uma doença progressiva, é provável que eles se desenvolvam ao longo do tempo nos casos não tratados. A Figura 2 traz uma proposta de algoritmo para auxiliar o diagnóstico da MPS I.1 

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Figura 2. Algoritmo para o diagnóstico do MPS I. O algoritmo descreve os principais sintomas e os exames diagnósticos para um paciente que apresenta baixa estatura ou atraso no crescimento e suspeita da MPS I. (Adaptado de Martins AM et al. BMC Endocr Disord 2018; 18(1):83.1)

 

Ao suspeitar de MPS I, o teste urinário de GAGs (que pode ser quantitativo ou qualitativo, incluindo análises para determinar um padrão anormal de GAGs, por meio de eletroforese ou espectrometria de massa) pode ser muito útil como uma avaliação inicial.1,2 Os resultados obtidos, conforme indicado na Figura 2, podem justificar a avaliação junto ao geneticista para solicitação da atividade enzimática e testes genéticos apropriados, a fim de obter a confirmação do diagnóstico de MPS.1 Como o diagnóstico da MPS I baseia-se na demonstração da atividade deficiente da enzima lisossômica α-L-iduronidase (IDUA) em leucócitos do sangue periférico, fibroblastos cultivados ou plasma, essa complementação da investigação é relevante e, adicionalmente, a avaliação genética é capaz de identificar mutações no gene IDUA, responsável por causar as manifestações da MPS I.2

 

5. TERAPIA DE REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA (TRE) COM LARONIDASE

 

A TRE com laronidase tem mostrado aumentar a velocidade de crescimento em pacientes pediátricos, particularmente em crianças pré-adolescentes com MPS I. Em estudos com irmãos, foram observados melhores resultados musculoesqueléticos nos irmãos mais novos que iniciaram a TRE precocemente. Estudos retrospectivos indicam que quanto mais cedo se inicia a laronidase, maior é a possibilidade de estabilizar a doença esquelética existente e prevenir ou retardar as manifestações clínicas. Pacientes com MPS I atenuada, com menos de 10 anos de idade no início do tratamento, permaneceram mais próximos dos parâmetros normais de crescimento correspondentes à sua idade, em comparação com pacientes que começaram a terapia após a primeira década de vida. Quanto ao uso do hormônio do crescimento humano recombinante nestes casos, essa é ainda uma área em estudo.1

 

GZBR.ALDU.20.05.0178 - Junho 2020.

REFERÊNCIAS

  1. Martins AM, Lindstrom K, Kyosen SO, et al.

    Short stature as a presenting symptom of attenuated Mucopolysaccharidosis type I: case report and clinical insights.

    BMC Endocr Disord. 2018; 18(1):83.

  2. Brasil. Ministério da Saúde.Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Mucopolissacaridose do tipo I. Portaria Conjunta nº 12 de 11 de abril de 2018.

    Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Mucopolissacaridose do tipo I.

    Brasília; 2018. Acesso em: 27 Mar 2020. Disponível em: https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2018/abril/18/Portaria-Conjunta-PCDT-MPS-I--18-04-2018.pdf.

  3. Anand R, Bhatia D, Yadav DS.

    Mucopolysaccharidosis type I Hurler-Scheie syndrome affecting two sisters.

    Radiol Case Rep. 2012; 7(2): 641.

  4. Galimberti C, Madeo A, Rocco MD, Agata Fiumara A.

    Mucopolysaccharidoses: early diagnostic signs in infants and children.

    Italian Journal of Pediatrics 2018, 44(Suppl 2):133.

  5. Beck M, Arn P, Giugliani R et al.

    The natural history of MPS I: global perspectives from the MPS I Registry.

    Genet Med. 2014; 16(10): 759-65.

  6. Parini R, Broomfield A, Cleary M A et al.

    International working group identifies need for newborn screening for mucopolysaccharidosis type I but states that existing hurdles must be overcome.

    Acta Pædiatrica 2018. Acesso em: 28/04/2020. Disponível em: https://www.researchgate.net/figure/Characteristic-features-of-MPS-I-Facial-expressions-of-a-16-month-old-MPS-I-Hurler_fig2_327827422.