As doenças de depósito lisossomal (DDLs) são um grupo heterogêneo de condições herdadas causadas por mutações que afetam genes responsáveis pela codificação tanto a função de enzimas lisossomais necessárias à degradação de um largo espectro de macromoléculas complexas quanto a função de transportadores específicos necessários para exportar moléculas degradadas nos lisossomos.1 A disfunção lisossomal resultante leva à disfunção celular e a anormalidades clínicas.1 No grupo das esfingolipidoses, que são DDLs, há disfunção das capacidades de degradação enzimática dos metabólitos que são componentes essenciais de membranas celulares e reguladores de várias vias de sinalização celular.

 

Os esfingolipídios (ELs) estão primariamente localizados no folheto externo de membranas celulares.2 Representam papéis essenciais fora da célula, principalmente  na bainha de mielina de axônios neuronais.2 Existem diversas outras funções importantes, como a participação estrutural no sistema de antígenos ABO em superfície de eritrócitos, a estrutura de gangliosídeos no sistema nervoso central (SNC), os processos inflamatórios e imunológicos em algumas doenças, a regulação de função de linfócitos NKT e os processos ligados à tolerância à glicose e à sensibilidade à insulina (sinalização celular).

 
Detritos de membranas celulares senescentes (ELs exógenos) são fagocitados e se juntam a lipoproteínas internalizadas por endocitose para dentro de lisossomos, onde serão degradados por processos enzimáticos.2 A degradação lisossomal dos ELs implica a remoção de porções terminais de carboidratos por meio da ação sequencial de glicosidase ativadas por proteínas acessórias, como as saposinas.2 O produto final dessa fragmentação (ceramida) é quebrado pela ceramidase em ácido graxo e esfingosina, que por sua vez é encaminhada para reciclagem celular. 

Os esfingolipídios (ELs) estão primariamente localizados no folheto externo de membranas celulares.2

 

Os ELs fagocitados pelos macrófagos são levados aos lisossomos, onde serão metabolizados, e o produto de degradação, enviado a processos celulares de reciclagem.2 O termo “células de Gaucher” refere-se a macrófagos de aspecto espumoso ou de aspecto de papel enrugado, com o núcleo deslocado para a periferia, vistos em aspirados de medula óssea e outros tecidos, e representam macrófagos ingurgitados com glucosilceramida (GL1) nos lisossomos; são células características, embora não exclusivas da doença de Gaucher (DG).1,3 A enzima responsável pela clivagem do carboidrato final na GL1 dentro dos lisossomos é a hidrolase ácida glucocerebrosidase (GBA ou β-glicosidase), ativada pela saposina C, e a ação diminuída ou ausente dessa enzima é o principal fenômeno da fisiopatologia da DG.1-3 (Figura 1) 

 

Figura 1: [A] Dentre os esfingolipídios encontramos a glucosilceramida, que por sua vez deveria ser metabolizada pela glucocerebrosidase (ativa pela saposina C) em glicose e ceramida no interior dos lisossomos; a menor atividade da beta-glicosidase (ou ausência) leva ao acúmulo da glucosilceramida, que ingurgita os lisossomos de macrófagos, dando origem às chamadas células de Gaucher [B].

 
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Adaptado de: Stirnermann J. et al. Int J Mol Sci 2017;18:447-71

 

O acúmulo disseminado dessas células com aumento de depósito de ELs está na origem das manifestações multissistêmicas da doença de Gaucher, envolvendo fígado, baço, medula óssea e ocasionalmente pulmões.3 Os lipídios lisossomais transbordam para o citoplasma e, por mecanismos que envolvem a enzima ceramidase, a glucosilceramida é convertida em glucosilesfingosina (liso-GL1).3 A glucosilceramida está entre cinco e dez vezes mais elevada no plasma, mas a liso-GL1 aumenta mais de 100 vezes.3 Esse EL, uma vez no citoplasma, é metabolizado pela glucocerebrosidase 2 (GBA2) em ceramida e esfingosina e este último, por sua vez, em esfingosina-1-fosfato (S1P).1 Liso-GL1, esfingosina e S1P representam lipídios bioativos fortemente desencadeantes de atividade pró-inflamatória, por sua vez mediadores da disfunção celular vista na DG.4 A geração maciça dos lipídios bioativos a partir dos macrófagos envolve outros tipos celulares, especialmente algumas linhagens M1 e M2, via produção de citoquinas e interleucinas, entre outros mediadores inflamatórios, o que demonstra o envolvimento proeminente do sistema imune inato e adaptativo.1,3,4 

 

O acúmulo em órgãos como o fígado e o baço é responsável pela hepatomegalia e pela esplenomegalia.2,5,6  O aumento expressivo do baço leva à ocorrência de manifestações de hiperesplenismo, ou seja, a destruição progressiva de hemácias, leucócitos e plaquetas, causando anemia, leucopenia e plaquetopenia.1,5,6 Do ponto de vista clínico, a doença de Gaucher é um continuum de fenótipos sem fronteiras muito bem definidas, e o tipo 1 compreende a doença visceral, hematológica e óssea, por vezes com algumas manifestações parkinsonianas características.5,6 O tipo 3 envolve mais as manifestações neurológicas progressivas, consequentes ao processo inflamatório do sistema nervoso central (SNC), secundário ao acúmulo de lipídios bioativos, provenientes dos depósitos de ELs.5,6  O tipo 2 é considerado letal, com manifestações neurológicas mais agudas, associado também a hidropsia fetal e formas ictiosiformes graves pós-natais.5,6  (Figura 2) Hoje se conhece também maior propensão a quadros como a doença de Parkinson, ligados a mutações comuns à doença de Gaucher e à maior atividade de sinucleinoproteínas no SNC.5-7

 

Figura 2: As manifestações clínicas da doença de Gaucher representam um continuum de lardo espectro de fenótipos, desde a doença visceral e óssea com algum comprometimento neurológico secundário [tipo 1], passando pela doença neurológica progressiva [tipo 3] e o quadro letal, neurológico e agudo [tipo 2]

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Adaptado de: Sidransky E. Mol Gen Metab. 2004;83(1-2):6-15

 

Já as manifestações ósseas estão ligadas às alterações acentuadas do microambiente da medula óssea causadas pela cascata inflamatória desencadeada, por sua vez, pelos lipídios bioativos.8,9 Tal alteração do microambiente compromete tanto a atividade osteoblástica, de remodelamento ósseo contínuo, quanto potencialmente pode acentuar a atividade osteoclástica de reabsorção óssea, favorecendo a ocorrência de lesões ósseas progressivas, que se tornam irreversíveis se não forem adequadamente tratadas.9 (Figura 3) Dentre as lesões, destacamos a lesão em frasco de Erlenmeyer, as lesões líticas e o afilamento cortical, a osteopenia, fortemente associada à ocorrência de fraturas patológicas, a necrose óssea asséptica em vértebras e colo do fêmur, infartos ósseos e colapso articular, entre outras.8,9 A insuficiência de crescimento, com baixa estatura, é consequência da doença esquelética na criança e no adolescente e da possível redução da produção hepática de insulin-like growth factor 1 (IGF-1), efetor periférico do hormônio do crescimento (GH).8-10 O tratamento adequado, com terapia de reposição enzimática ou inibição de substrato, pode reverter as alterações ósseas primárias e estabilizar as demais alterações ósseas, bem como reverter o acúmulo hepático de ELs e normalizar a produção de IGF-1, permitindo a retomada do processo de crescimento.8-10 

 

Figura 3: As modificações ósseas primárias são reversíveis com o tratamento de reposição enzimática ou de inibição de substrato; a modificação em frasco de Erlenmeyer e as lesões secundárias e terciárias são  todas irreversíveis e podem apenas ser minoradas.

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Adaptado de: Mikosch P. et al. Wien Med Wonchemschr. 2010;160(23):609-24

 

Atualmente se estuda também uma provável maior incidência de malignidades em pacientes com doença de Gaucher.11 Embora a fisiopatologia ainda seja bastante desconhecida, especula-se que alterações epigenéticas e a presença de mutações deletérias em genes reparadores do DNA, como o MSH6, ou seja, a presença de genes modificadores de doença, sejam facilitadores da ocorrência de câncer, o que traz novos insights à compreensão da fisiopatologia da doença de Gaucher.11

 

GZBR.GD.20.05.0191/Maio2020


REFERÊNCIAS

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