A doença de Fabry é uma doença genética rara ligada ao cromossomo X, de caráter multissistêmico, que se deve ao acúmulo lisossomal de glicoesfingolipídeos, como a globotriaosilceramida (GB3), secundária à deficiência da enzima alfagalactosidase A.1 Cursa com acometimento progressivo e disfunção de rins, coração e sistema nervoso central, que levam à redução da qualidade e da expectativa de vida dos pacientes.2 

 

No início dos anos 2000, a terapia de reposição enzimática (TRE) recombinante tornou-se o primeiro tratamento específico para a doença de Fabry. As duas formulações disponíveis para a TRE, alfa-agalsidade 0,2 mg/kg e beta-agalsidase 1,0 mg/kg, apresentam doses recomendadas diferentes apesar de serem moléculas similares e com a mesma frequência de administração (a cada 15 dias por via endovenosa). Com isso, surgiu um questionamento: haveria alguma diferença de eficácia entre elas?3,4 Além disso, o período de escassez no suprimento da beta-agalsidase, de junho/2009 a janeiro/2012, devido à contaminação por vírus na produção da medicação, forçou uma mudança na prescrição do regime de TRE.4 É esse cenário de imprevisibilidade, do mundo real da prática clínica, que Krämer e cols.4 exploraram para investigar o possível efeito da diferença de dose da TRE nas manifestações clínicas e nos desfechos da doença de Fabry.

 

Nesse estudo prospectivo, observacional, foram incluídos 112 pacientes (38% mulheres) maiores de 18 anos (45±13 anos) e com doença de Fabry geneticamente confirmada, divididos de forma não randomizada em três grupos, de acordo com o regime da TRE que receberam em consequência do período de escassez: (i) grupo de dose padrão (n=37), tratado com a dose padrão de beta-agalsidase; (ii) grupo de switch (n=38), submetido a tratamento com alfa-agalsidase ou dose reduzida de beta-agalsidase (0,3-0,5 mg/kg/a cada 15 dias) e subsequentemente a alfa-algasidase; (iii) grupo de re-switch (n=37), que recebeu tratamento como o do grupo de switch durante o período de escassez, com retorno à dose padrão de beta-agalsidase após a normalização do fornecimento.4 Durante o período de seguimento de cerca de 53 meses, foi avaliada, em dois momentos distintos do estudo, a ocorrência de: (i) eventos clínicos, como infarto do miocárdio, necessidade de diálise e acidente vascular encefálico; (ii) alterações da função cardíaca (através de espessura septal e fração de ejeção) e da função renal [com base na albuminúria e na taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) pela fórmula Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)]; e (iii) sintomas relacionados à doença de Fabry.4 

 

Com relação aos eventos clínicos, o curso da doença de Fabry foi estável, independentemente do regime de TRE. Vale, porém, determos nosso olhar sobre a evolução da função renal e dos sintomas gastrointestinais.4 A função renal manteve-se estável no grupo de dose padrão de beta-agalsidase, enquanto o grupo de switch apresentou declínio progressivo (redução anual de TFGe de 4,6±9,9 mL/min/1,73 m2).4

A função renal manteve-se estável no grupo de dose padrão de beta-agalsidase, enquanto o grupo de switch apresentou declínio progressivo.4

De modo interessante, os pacientes do grupo de re-switch tiveram perda de TFGe de 2,2±4,4 mL/min/1,73 m2 após o retorno do uso da beta-agalsidase, declínio significativamente menor do que o observado no grupo de switch, o que levou à consideração de que o declínio da função renal foi atenuado depois do retorno à administração da dose padrão de beta-agalsidase.4 

Esse efeito da maior dose na preservação da função renal é de grande relevância, uma vez que a progressão da nefropatia de Fabry pode levar à necessidade de terapia renal substitutiva por volta da 4a década de vida.5,6 Além disso, o risco de eventos cardiovasculares, principal causa de morte na doença de Fabry, está diretamente relacionado à gravidade da doença renal crônica.7,8 Uma possível explicação desse efeito renoprotetor da maior dose é o fato de a remoção em longo prazo dos depósitos podocitários e endoteliais de GB3 ser dose-dependente, conforme demonstrado em estudos de biópsia renal seriada.9 Em relação às manifestações gastrointestinais,  a frequência de diarreia e dor abdominal aumentou nos pacientes que usaram menor dose da beta-agalsidase, ou naqueles que mudaram para alfa-agalsidase, e diminuiu após o retorno para a dose padrão de beta-agalsidase [risco relativo: 0,42].4

 

O comportamento dos níveis séricos de lysoGB3, biomarcador usado para avaliar a resposta à TRE e a gravidade da doença de Fabry, espelhou a melhora dos sintomas gastrointestinais e a atenuação da perda de função renal.4 Os níveis séricos de lysoGB3 diminuíram no grupo de re-switch, após o aumento da dose de 0,2 mg/kg a cada 15 dias de alfa-agalsidade para 1,0 mg/kg a cada 15 dias de beta-agalsidase,4 o que reforça a importância da dose no tratamento da doença de Fabry.

 

Finalmente, é importante ressaltar que o caráter observacional e a falta de randomização no estudo levaram a um viés de seleção, com alocação de pacientes com Fabry mais grave no grupo de dose padrão de beta-agalsidase.4 Dessa forma, embora o estudo de Krämer e cols.4 não forneça uma resposta definitiva sobre qual a melhor dose da TRE para o tratamento da doença de Fabry, seus resultados fortalecem os de outros estudos que reportaram maior redução dos níveis séricos de lysoGB3, limpeza dos depósitos teciduais e melhor desfecho,  associados ao uso da beta-agalsidase.4,9-11 Em conjunto, esses estudos apontam para o efeito farmacodinâmico mais forte da dose mais alta. 

 

No campo das doenças raras, no qual é grande a dificuldade de praticarmos a medicina baseada em evidências, os estudos observacionais são importantes ferramentas para apoiar a escolha terapêutica, que deve ainda levar em conta a experiência do profissional, a individualização dos casos e a decisão compartilhada com pacientes e familiares.

 

GZBR.FD.20.03.0086 – Maio 2020

REFERÊNCIAS

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