A doença de Fabry é uma condição rara ligada ao cromossomo X, na qual há um defeito no catabolismo de globotriaosilceramida (Gb3) devido à deficiência da enzima lisossomal alfa-galactosidase A (codificada pelo gene GLA).1,2 Existem duas formas principais de manifestação fenotípica na doença de Fabry: o fenótipo clássico, e o fenótipo tardio. O fenótipo clássico se caracteriza pelo início precoce de manifestações clínicas logo na infância ou adolescência, como acroparestesia, anidrose, angioqueratoma e córnea verticilata.1,2 O acúmulo progressivo de glicoesfingolipídeo em diferentes tipos celulares pode levar à insuficiência renal, à miocardiopatia hipertrófica e à doença cerebrovascular durante a fase adulta, bem como à redução da expectativa de vida.1-3 Já no fenótipo tardio, os sinais e sintomas geralmente aparecem na vida adulta, afetando um órgão-alvo específico.1,3

 

As mulheres também desenvolvem a doença de Fabry, porém com espectro de apresentação mais amplo, que varia de sintomas leves, a sintomas tão graves quanto os dos homens.1,4 A grande variabilidade clínica torna o diagnóstico da doença de Fabry desafiador, que pode levar a um atraso de 10 anos desde o início dos sintomas até o diangóstico.1,2,5 Nos homens, o diagnóstico deve ser confirmado através da dosagem da atividade enzimática da GLA, seguida de genotipagem.1 Nas mulheres, apenas a genotipagem é útil.1, Além da suspeita clínica, duas outras abordagens podem ser utilizadas para identificar os pacientes com doença de Fabry: a triagem de populações de risco e a triagem familiar.1,6 

 

O estudo de Rozenfeld et al.1, publicado na Molecular Genetics & Genomic Medicine em 2019, relata a experiência de sucesso, na Argentina, da estratégia de testagem genética, seguindo o padrão de herança ligada ao cromossomo X, na triagem dos familiares de casos-índices sob risco de ter herdado a mutação. Quando um caso-índice era diagnosticado, a equipe multidisciplinar do estudo era contatada para auxiliar o médico responsável pelo diagnóstico na construção do heredograma. Subsequentemente, realizava-se a genotipagem dos pais do caso-índice para identificar se a mutação era do tipo de novo ou herdada. Quando a mutação era herdada, um bioquímico e um geneticista orientavam o médico assistente sobre os membros da família que deveriam ser investigados. O diagnóstico laboratorial era feito por meio da determinação da atividade enzimática da enzima alfa-galactosidase A, em leucócitos ou em gota seca de sangue em papel de filtro, e da genotipagem do gene GLA.

 

Durante o período do estudo, de abril de 2003 a novembro de 2018, 36 famílias com doença de Fabry foram avaliadas. Em cinco (14%) delas, a mutação era de novo. A análise do heredograma das 31 famílias nas quais a mutação era herdada revelou um total de 1.462 familiares, entre os quais 895 eram mulheres e 567 eram homens, em risco de ter a mutação. Dentre esses familiares, 501 receberam diagnóstico de doença de Fabry, o que resultou na proporção entre caso-índice e familiar com doença de Fabry de 1:15.1 (Figura 1) 

 

A estratégia de análise do heredograma permitiu, em média, o diagnóstico de 15 novos familiares com a doença de Fabry por caso-índice.

Figura 1. Resultado da triagem de 31 famílias de casos-índices de doença de Fabry 

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Em outras palavras, a estratégia de análise do heredograma permitiu, em média, o diagnóstico de 15 novos familiares com a doença de Fabry por caso-índice.1 Os estudos publicados até então reportavam a proporção entre caso-índice e identificação de casos novos entre 1:2 e 1:13.1,7 Além disso, o número de pacientes do sexo feminino (n=339) com diagnóstico de doença de Fabry foi aproximadamente o dobro do número de homens (n=162), conforme se esperava, devido ao padrão de herança ligada ao cromossomo X.1 

 

Os autores apontaram algumas razões do êxito do programa. Primeiramente, a abordagem de direcionamento genético por meio da análise do heredograma, feita de geração por geração, ao invés da análise randômica, permitiu que apenas os familiares do caso-índice em risco de ter a mutação fossem estudados. Igualmente importante foi o envolvimento de uma equipe multidisciplinar. O assistente social era o responsável pelo contato com os familiares que conheciam melhor a família, o que permitiu o acesso a parentes que moravam longe e a construção de heredogramas mais completos. Além disso, a equipe multidisciplinar pôde auxiliar os médicos responsáveis pelo diagnóstico inicial, na maioria nefrologistas ou cardiologistas que, em geral, não têm experiência com doenças genéticas, na construção de heredogramas ou no aconselhamento genético, nem têm disponibilidade de tempo para contatar e investigar os familiares. Em conclusão, a triagem familiar direcionada pode ser considerada uma abordagem de sucesso na detecção de novos casos da doença de Fabry.1

REFERÊNCIAS

  1. Rozenfeld PA, Masllorens FM, Roa N, Rodriguez F, Bonnano M, Yvorra C, et al.

    Fabry pedigree analysis: a successful program for targeted genetic approach.

    Mol Genet Genomic Med. 2019;7(7):e00794.

  2. Mehta A, Ricci R, Widmer U, Dehout F, Garcia de Lorenzo A, Kampmann C, et al.

    Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey.

    Eur J Clin Invest. 2004;34(3):236-42.

  3. Doheny D, Srinivasan R, Pagant S, Chen B, Yasuda M, Desnick RJ.

    abry disease: prevalence of affected males and heterozygotes with pathogenic GLA mutations identified by screening renal, cardiac and stroke clinics, 1995-2017.

    J Med Genet. 2018;55(4):261-68.

  4. Veloso VSP, Ataides TL, Canziani MEF, Veloso MP, da Silva NA, Barreto DV, et al.

    A novel missense GLA mutation (p.G35V) detected in hemodialysis screening leads to severe systemic manifestations of Fabry disease in men and women.

    Nephron. 2017. doi: 10.1159/000479895.

  5. Reisin R, Perrin A, García-Pavía P.

    Time delays in the diagnosis and treatment of Fabry disease.

    Int J Clin Pract. 2017;71(1): e12914.

  6. Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, Politei J, Mauer M, Burlina A, et al.

    Fabry disease revisited: management and treatment recommendations for adult patients.

    Mol Genet Metab. 2018;123(4):416-27.

  7. Maron MS, Xin W, Sims KB, Butler R, Haas TS, Rowin EJ, et al.

    Identification of Fabry disease in a tertiary referral cohort of patients with hypertrophic cardiomyopathy.

    Am J Med. 2017. doi: 10.1016/j.amjmed.2017.09.010.