Embora as drogas anti-inflamatórias não esteroides (AINEs) estejam no mercado há décadas e sejam utilizadas por milhões de pessoas em todo o mundo, sua segurança cardiovascular tem sido motivo de discussão e preocupação. 

 

Para que a prescrição seja feita de maneira segura, é necessário entender que os AINEs formam um grupo heterogêneo de drogas, e essa heterogeneidade está principalmente associada à seletividade que apresentam pelas duas isoformas da enzima ciclo-oxigenase (COX): COX-1 e COX-2.1 A COX-1 é constitutiva, presente em quase todos os tecidos, e está também associada à citoproteção gástrica.2,3

 

A COX-2 está presente em especial nas situações inflamatórias. Assim, o desenvolvimento de AINEs de ação mais seletiva em COX-2, chamados genericamente de “coxibes”, teve por objetivo trazer ao mercado drogas com boa ação anti-inflamatória e menor incidência de eventos adversos gastrointestinais. Entretanto, foram justamente essas drogas que nos trouxeram a maior parte dos problemas de segurança cardiovascular. 

Nesta breve revisão, procuramos demonstrar que os perfis de segurança cardiovascular dos AINEs são bastante distintos e que conhecer essas diferenças é fundamental para uma prescrição segura. 

 

Risco cardiovascular com inibidores da COX-2: onde tudo começou 

 

A evidência inicial de que um coxibe poderia estar associado ao aumento do risco cardiovascular veio do estudo VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research),1 cujo objetivo foi avaliar, em pacientes com artrite reumatoide, a segurança gastrointestinal do rofecoxibe em comparação a um AINE não específico para COX-2.4,5 

Foram avaliados mais de 8.000 pacientes, com seguimento mediano de nove meses, excluindo-se os pacientes de mais alto risco cardiovascular, com histórico de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral (AVC) ou cirurgia de revascularização miocárdica prévia.4,5 

Embora não fosse o objetivo do estudo, após 30 dias já se observou aumento da incidência de enfarte.4,5

Embora não fosse o objetivo do estudo, após 30 dias já se observou aumento da incidência de enfarte.4,5  Nos pacientes em que o uso de ácido acetilsalicílico estava indicado devido à presença de fatores de risco cardiovasculares, a incidência de infarto foi quase cinco vezes maior.4,5 

 

Posteriormente a análise de dados de “vida real” reforçaria os achados do estudo VIGOR. Avaliando dados de mais de 1.000.000 de pacientes de uma seguradora de saúde americana, Graham et al. demonstraram que o uso de rofecoxibe estava associado a chance de enfarte ao menos três vezes maior em comparação a indivíduos sem história de uso de um AINE.5 

 

O dado final que justificaria a retirada do rofecoxibe do mercado, bem como levaria a maior restrição dos outros representantes da classe dos coxibes, viria do estudo APPROVe6 (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx).5,6 Nesse estudo, avaliou-se o efeito do rofecoxibe, em comparação com placebo, na incidência de pólipos intestinais adenomatosos em pacientes com histórico de adenomas colorretais.6 

 

O uso de rofecoxibe esteve associado a um aumento de 92% no risco de eventos cardiovasculares, em especial infarto e AVC.6 Esse aumento de risco já se mostrou aparente após 18 meses de uso da medicação.6 

 

Análises posteriores comprovaram o aumento do risco cardiovascular com o uso de toda a classe dos coxibes. Em uma metanálise publicada em 2006, Kearney et al.7 avaliaram os dados de segurança cardiovascular disponíveis até então de 121 estudos com rofecoxibe, celecoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe e valdecoxibe.7 Em comparação a placebo, essas drogas se associaram a um aumento de 42% no risco de qualquer evento vascular e a 86% de aumento no risco de infarto agudo do miocárdio.7 

 

Segurança cardiovascular dos AINEs não seletivos 

 

A análise dos dados de segurança dos AINEs não seletivos é mais complexa, em especial por se tratar de uma categoria mais heterogênea, habitualmente dividida em oito grupos distintos. Além disso, parte significativa da literatura sobre a área dedicou-se à comparação do efeito dos coxibes com o de placebo, e não à avaliação do risco específico dos AINEs não seletivos. 

 

Recentemente a metanálise publicada por um grupo de colaboração dos Trialistas de Coxibes e AINEs Tradicionais (CNT) procurou avaliar as evidências de risco cardiovascular e gastrointestinal no uso das diversas categorias de AINEs utilizando dados individuais de centenas de estudos clínicos.8 Foram incluídos não apenas estudos que compararam AINEs com placebo (280 estudos; 124.513 pacientes) como também estudos que compararam AINEs entre si (474 estudos; 229.296 pacientes).8 

 

Foram demonstrados aumentos de 37% no risco cardiovascular global com os coxibes e de 41% com diclofenaco.8 Esses aumentos foram causados especialmente pela elevação do risco de evento coronariano tanto com os coxibes (76%) quanto com diclofenaco (70%).8 Embora o ibuprofeno não estivesse associado a maior risco cardiovascular como um todo, também houve aumento do risco coronariano com o uso dessa droga.8 O naproxeno, outra droga avaliada individualmente nessa análise, não se associou a aumento do risco cardiovascular.8 Em relação ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca, todos os AINEs se associaram com aumento de risco.8 O cetoprofeno não foi avaliado em separado nessa metanálise. 

Segurança cardiovascular versus proteção gástrica: como definir? 

 

Apesar de os AINEs seletivos de COX-2 serem atrativos pela possibilidade de menor agressão gástrica, seu uso é limitado pelo aumento do risco cardiovascular, como se demonstrou anteriormente. De modo geral, quanto maior for a segurança cardiovascular, menor será a segurança gástrica, e vice-versa.9 (Figura 1) Entretanto, a segurança gástrica pode ser garantida com o uso associado de um inibidor da bomba de prótons.10,11 A apresentação do cetoprofeno em associação fixa com o omeprazol (Profenid® Protect) oferece os efeitos benéficos dos AINEs sem aumentar o risco de eventos adversos gastrointestinais.12

 

Dados de segurança do cetoprofeno

 

Dentre os AINEs, o cetoprofeno faz parte do grupo dos derivados arilpropiônicos, a mesma categoria do naproxeno e do ibuprofeno. Entretanto, dados de estudos prévios mostram que essas drogas podem ter ações distintas em diferentes variáveis cardiovasculares, como o controle da hipertensão. O ibuprofeno e o naproxeno parecem interferir no controle da pressão arterial dos pacientes que fazem uso de medicação anti-hipertensiva,13,14 o que não ocorreria com o cetoprofeno.15 

Em uma população de pacientes jovens com hipertensão essencial controlada com captopril, o uso de cetoprofeno no curto prazo não se associou ao descontrole da pressão, assim como não interferiu na excreção urinária de sódio e na taxa de filtração glomerular.15 O mesmo perfil de segurança já havia sido demonstrado em uma população idosa (>60 anos de idade) também com hipertensão tratada e controlada com a associação de betabloqueador e diurético.16 Ao longo de uma semana, não se observou nenhuma modificação da pressão arterial.16
A segurança de longo prazo do uso de cetoprofeno na população idosa foi avaliada em um estudo prospectivo, observacional e não comparativo que envolveu 823 pacientes com idade ≥65 anos recrutados em sete países (inclusive no Brasil).17 Foram incluídos pacientes com osteoartrite e artrite reumatoide que receberam cetoprofeno em apresentação de liberação prolongada (200 mg/dia) e seguidos pelo período de um ano.17 

Por se tratar de população mais idosa, de idade média de 71,7 anos, diversas comorbidades estavam presentes, e cerca de 35% dos pacientes incluídos apresentavam histórico de doença cardiovascular.17 Em relação à pressão arterial, não houve elevação significativa nem entre os normotensos nem entre os hipertensos em tratamento.17 A incidência de eventos cardiovasculares no período de seguimento foi de apenas 3,2%. 

 

Na análise prospectiva de segurança cardiovascular dos AINEs talvez nenhum estudo supere em número de pacientes e tempo de seguimento os dados oriundos da coorte americana intitulada Women’s Health Initiative1 (WHI). Nesse estudo, que incluiu mulheres na pós-menopausa, avaliou-se o risco cardiovascular associado ao uso de AINEs das 160.801 participantes, com tempo médio de seguimento de 11,2 anos.1 

 

Dentre elas, 53.142 reportaram uso regular de AINEs em algum momento do estudo.1 De maneira geral, o uso de AINEs associou-se a um aumento do risco cardiovascular de 10% em comparação ao não uso.1 Entretanto, a análise foi aprofundada em relação aos diversos tipos de AINEs, levando-se em consideração a seletividade de COX-1 e de COX-2 e também o uso associado de ácido acetilsalicílico.1 Em relação à seletividade, avaliaram-se três grupos: AINEs seletivos de COX-2 (coxibes), AINEs não seletivos com ação na COX-2 >COX-1 e AINEs não seletivos com ação na COX-2 <COX-1 (grupo em que foi incluído o cetoprofeno).1 Em resumo, os coxibes associaram-se ao aumento do risco cardiovascular, porém esse aumento não foi visto nas pacientes usuárias de ácido acetilsalicílico.1 

 

No segundo grupo, de ação não seletiva, porém maior em COX-2 que em COX-1 (o naproxeno, por exemplo), houve aumento de 17% do risco.1 Considerando-se o naproxeno exclusivamente, o aumento do risco cardiovascular foi de 22%.1 O aumento de risco nesse grupo não foi atenuado pelo uso concomitante de ácido acetilsalicílico.1 Por fim, os AINEs com ação em COX-1 > COX-2, como o cetoprofeno, não se associaram ao aumento do risco cardiovascular nessa população.1 

 

Embora publicada posteriormente, essa análise do WHI está em consonância com um consenso publicado previamente pela American Heart Association, que reconheceu o nítido aumento de risco cardiovascular com o uso de coxibes, e isso sugere que a escolha inicial de terapêutica recaia sobre drogas de ação menos seletiva na COX-2.9 

 

Quanto ao risco de sangramento gastrointestinal, pode ser atenuado pela associação com um inibidor da bomba de prótons (IBP).18 Nesse cenário, as formulações com um anti-inflamatório de reconhecido perfil de segurança, como o cetoprofeno, em associação a um IBP podem ser a escolha para o alívio significativo da dor e da inflamação, pois têm excelente perfil de segurança cardiovascular e gastrointestinal.

REFERÊNCIAS

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    Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular outcomes in women: results from the women’s health initiative.

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  2. Cryer B, Feldman M.

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  5. Karha J, Topol EJ.

    The sad story of Vioxx, and what we should learn from it.

    Cleve Clin J Med. 2004;71(12):933-9.

  6. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, et al.; Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators.

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    N Engl J Med. 2005;352(11):1092-102.

  7. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C.

    Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis?

    Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006;332(7553):1302-8.

  8. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration, Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Arber N, Baron JA, et al.

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