Os pacientes clínicos que são internados por doen­ças agudas, ou crônicas agudizadas, devem ter o risco de tromboembolismo venoso (TEV) avaliado e recomenda-se que, quando indicada, a profilaxia seja mantida pelo período de 6 a 14 dias.1,2 Entretanto, embora muitos desses pacientes persistam com risco elevado mesmo após a alta, a extensão da profilaxia por mais de 14 dias ainda é um tema controverso.3 Neste texto, vamos discutir as principais evidências científicas que ajudam a identificar o paciente que pode beneficiar-se da profilaxia estendida sem aumentar de modo proibitivo o risco de sangramento.

 

Desde 2010 já foram publicados cinco grandes ensaios clínicos cegos e randomizados que avaliaram a eficácia e a segurança da profilaxia estendida de TEV em pacientes clínicos agudamente doentes que necessitaram de internação.4-8 Embora esses ensaios tenham apresentado algumas variações de desenho, todos os pacientes receberam profilaxia medicamentosa durante o período padrão de 6 a 14 dias e foram posteriormente randomizados para continuar com anticoagulante ou placebo por um período total de 28 a 45 dias.4-8 A tabela 1 apresenta detalhes dos desenhos dos estudos e a tabela 2, os critérios de inclusão e exclusão utilizados na seleção da população. Os anticoagulantes avaliados foram enoxaparina, no estudo EXCLAIM, e três diferentes anticoagulantes orais de ação direta (DOAC, na sigla em inglês): apixabana, betrixabana e rivaroxabana, este em dois estudos.4-8

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/profilaxia-estendida-tev-clinicos/t1-profilaxia-estendida-tev-clinicos.ashx?w=1920&hash=F772063BF7A0593E27F457444C560D2A
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/profilaxia-estendida-tev-clinicos/t2-profilaxia-estendida-tev-clinicos.ashx?w=1920&hash=5E7868A54F6B3D5009555D909A9D11D0

O objetivo primário de eficácia, de quatro dos cinco estudos, foi a diminuição da incidência de trombose venosa profunda (TVP), sintomática ou não, associada a tromboembolismo pulmonar (TEP) não fatal e a morte por TEV.4-7 A única exceção foi o estudo MARINER,8 que não avaliou eventos assintomáticos. (Tabela 2) As taxas de sangramento maior foram o objetivo primário de segurança de três estudos (EXCLAIM4, APEX7 e MARINER8), enquanto nos estudos ADOPT5 e MAGELLAN6 avaliou-se a combinação de sangramento maior com sangramento não maior clinicamente relevante (NMCR).

 

De modo geral, os critérios de inclusão dos cinco estudos tiveram o objetivo de identificar uma população com risco de TEV especialmente elevado e, portanto, com maior probabilidade de beneficiar-se da extensão da profilaxia.4-8 Foram incluídos os pacientes com perda significativa de mobilidade, o que os obrigava a permanecer totalmente restritos, ou os que, no máximo, podiam ir ao banheiro, geralmente com ajuda.4-8 Além disso, nos estudos EXCLAIM4, APEX7 e MARINER8, critérios adicionais, como idade ≥75 anos, TEV prévio, câncer em atividade ou D-dímero ≥2 vezes o limite superior da normalidade, podiam ser exigidos. (Tabela 2)

 

Os critérios de exclusão, especialmente nos estudos APEX7 e MARINER8, foram bastante restritivos, excluindo pacientes com características adicionais que pudessem aumentar o risco de sangramento, como câncer em atividade, história de sangramento gastrointestinal ou geniturinário, uso de dois ou mais antiplaquetários, doença péptica e algumas doenças pulmonares. (Tabela 2)

 

As tabelas 3 a 6 apresentam os resultados de eficácia e segurança dos estudos de extensão da profilaxia. A análise global mostra diminuição significativa tanto de eventos sintomáticos quanto sintomáticos associados a assintomáticos, com número necessário para tratar (NNT) de respectivamente 224 e 78. (Tabelas 3 e 4) 

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/profilaxia-estendida-tev-clinicos/t3-profilaxia-estendida-tev-clinicos.ashx?w=1920&hash=1F4590CBEF410BF70E71171A8D8740A4
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/profilaxia-estendida-tev-clinicos/t4-profilaxia-estendida-tev-clinicos.ashx?w=1920&hash=E044E6875F491241D133526E56794499

A análise isolada dos eventos sintomáticos mostra redução significativa apenas com enoxaparina e apixabana. (Tabela 3)

 

A análise global das taxas de sangramento maior, isoladamente ou associadas a sangramento NMCR, mostra aumento significativo no grupo de profilaxia estendida, com número necessário para causar dano (do inglês NNH) de respectivamente 310 e 79. (Tabelas 5 e 6)

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/profilaxia-estendida-tev-clinicos/t5-profilaxia-estendida-tev-clinicos.ashx?w=1920&hash=DE6742BD45621A2A2EE382AE7E5FB12F
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/profilaxia-estendida-tev-clinicos/t6-profilaxia-estendida-tev-clinicos.ashx?w=1920&hash=D476F7B46C808734C72DAD95480DDF24
Observe-se que o NNT para evitar evento sintomático ou assintomático, 78, é igual ao NNH para causar sangramento maior ou NMCR, 79. Além disso, o NNT para evitar evento sintomático, 224, é muito próximo ao NNH necessário para causar sangramento maior, 310. 

 

A extensão da profilaxia em pacientes clínicos de mais alto risco confere algum benefício à prevenção de TEV, especialmente quando se incluem na análise os eventos assintomáticos. 

Desde 2010 já foram publicados cinco grandes ensaios clínicos cegos e randomizados que avaliaram a eficácia e a segurança da profilaxia estendida de TEV em pacientes clínicos agudamente doentes que necessitaram de internação.4-8

 

Por outro lado, a extensão da profilaxia aumenta as taxas de sangramento, especialmente quando se incluem na análise os sangramentos NMCR, mesmo quando os pacientes de maior risco de sangramento são excluídos dos estudos. A indicação de extensão da profilaxia deve ser muito criteriosa e provavelmente só trará benefício a uma pequena porcentagem dos pacientes clínicos internados.

 

SABR.ENO.20.04.0499

REFERÊNCIAS

  1. Rocha AT, Paiva EF, Lichtenstein A, Milani R, Cavalheiro CF, Maffei FH.

    Risk-assessment algorithm and recommendations for venous thromboembolism prophylaxis in medical patients.

    Vasc Health Risk Manag. 2007;3(4):533-53.

  2. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, Cushman M, Dentali F, Akl EA, et al.

    Prevention of VTE in nonsurgical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.

    Chest. 2012;141(2 Suppl):e195S-226S.

  3. Liew AY, Piran S, Eikelboom JW, Douketis JD.

    Extended-duration versus short-duration pharmacological thromboprophylaxis in acutely Ill hospitalized medical patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.

    J Thromb Thrombolysis. 2017;43(3):291-301.

  4. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF, Monreal M, Samama MM, Nicol P, et al.; EXCLAIM (Extended Prophylaxis for Venous ThromboEmbolism in Acutely Ill Medical Patients With Prolonged Immobilization) study.

    Extended-duration venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients with recently reduced mobility: a randomized trial.

    Ann Intern Med. 2010;153(1):8-18.

  5. Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK, Haas SK, Merli G, Knabb RM, et al.; ADOPT Trial Investigators.

    Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients.

    N Engl J Med. 2011;365(23):2167-77.

  6. Cohen AT, Spiro TE, Büller HR, Haskell L, Hu D, Hull R, et al.; MAGELLAN Investigators.

    Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients.

    N Engl J Med. 2013;368(6):513-23.

  7. Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ, Hull RD, Wiens BL, Gold A, et al.; APEX Investigators.

    Extended thromboprophylaxis with betrixaban in acutely Ill medical patients.

    N Engl J Med. 2016;375(6):534-44.

  8. Spyropoulos AC, Ageno W, Albers GW, Elliott CG, Halperin JL, Hiatt WR, et al.; MARINER Investigators.

    Rivaroxaban for thromboprophylaxis after hospitalization for medical illness.

    N Engl J Med. 2018;379(12):1118-27.

  9. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF, Monreal M, Samama MM, Turpie AG, et al.

    Extended-duration thromboprophylaxis in acutely ill medical patients with recent reduced mobility: methodology for the EXCLAIM study.

    J Thromb Thrombolysis. 2006;22(1):31-8.