A doença de Gaucher (DG) é uma condição multissistêmica crônica, herdada de maneira autossômica recessiva por mutações patogênicas do gene GBA1 e causada pela deficiência da enzima lisossomal β-glicocerebrosidase (β-glicosidase ácida).1 Essa deficiência enzimática leva ao acúmulo de glicoesfingolipídios (predominantemente glicosilceramida) em lisossomos de macrófagos, causando manifestações multissistêmicas de doença.

 

Em 2003, em Amsterdã, na Holanda, ocorreu um encontro global de experts de larga experiência clínica no tratamento da doença de Gaucher com o objetivo de atingir um consenso baseado em evidências de metas terapêuticas com referência a cada órgão e/ou sistema comprometido.1 Sugeriam os autores que a heterogeneidade da doença de Gaucher exigiria abordagens individualizadas no tratamento, que começa com a avaliação multissistêmica inicial de todas as manifestações possíveis da doença, objetivando estagiar de maneira acurada a carga da doença no organismo e prosseguindo com follow-up adequado e de longo prazo.1 Baseados em dados do International Collaborative Gaucher Group (ICGG) Gaucher Registry, propuseram as metas de tratamento e seguimento de pacientes em terapia de reposição enzimática (TRE) com imiglucerase, única enzima disponível à época.1

 

Mistry et al. (2011) realizaram uma reavaliação crítica das metas terapêuticas e de manejo entre pacientes de ascendência judaica ashkenazi ou não.2 Tais metas de tratamento e manejo perduraram praticamente inalteradas até 2018, e atualmente encontram-se três enzimas disponíveis para a TRE, imiglucerase, velaglucerase alfa e taliglucerase alfa, bem como a terapia de redução de substrato (TRS), com eliglustate, molécula de uso oral.3 

 

Em 2018 realizou-se um novo Consenso Europeu para definição de metas terapêuticas e de manejo da doença de Gaucher, com a utilização da metodologia Delphi modificada, reunindo-se 25 especialistas nessa doença.4 Esse novo consenso contempla alguns pontos importantes, como a observação de novos fenótipos, em razão de manifestações da doença refratárias ao tratamento e observações descritas pelos próprios pacientes sobre como se sentem e como seu organismo funciona com o tratamento, informações críticas para uma visão abrangente do tratamento.4 Foi, portanto, redefinido o grupo de metas terapêuticas e de manejo, com 42 pontos reformulados por conteúdo superior a 75% de consenso entre os experts.4 Além dos pontos já tradicionais relativos a problemas hematológicos, viscerais e manifestações ósseas, foram levados em conta melhora da qualidade de vida, cansaço (fadiga) e participação social, bem como detecção de complicações de longo prazo ou doenças associadas (Parkinson e malignidades).4 

 

As metas propostas pelo European Working Group Gaucher Disease (EWGGD) 2018 são apresentadas a seguir.

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/protocolo-de-tratamento-da-doenca-de-gaucher-metas-terapeuticas-e-de-manejo/Figura_1_protocolo_do_tratamento_gaucher.ashx?w=1173&hash=EFC08F3F881D17E4231791788CA9ECE4
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/protocolo-de-tratamento-da-doenca-de-gaucher-metas-terapeuticas-e-de-manejo/Figura_2_protocolo_do_tratamento_gaucher.ashx?w=1182&hash=ECEA4FAF363EC7A4F003A9CB83749281
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/protocolo-de-tratamento-da-doenca-de-gaucher-metas-terapeuticas-e-de-manejo/Figura_3_protocolo_do_tratamento_gaucher.ashx?w=1180&hash=51293EDA22C9B10A8BAF5ABFECF40BC0
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/protocolo-de-tratamento-da-doenca-de-gaucher-metas-terapeuticas-e-de-manejo/Figura_4_protocolo_do_tratamento_gaucher.ashx?w=1182&hash=3E1A7656E7D0A66805CB9E5197AC4080
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/protocolo-de-tratamento-da-doenca-de-gaucher-metas-terapeuticas-e-de-manejo/Figura_5_protocolo_do_tratamento_gaucher.ashx?w=1181&hash=8F447BD502E7FA8A55E822027370EC7D
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/protocolo-de-tratamento-da-doenca-de-gaucher-metas-terapeuticas-e-de-manejo/Figura_6_protocolo_do_tratamento_gaucher.ashx?w=1178&hash=DDFD2BD62D97A853EB70445A399847A8
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/protocolo-de-tratamento-da-doenca-de-gaucher-metas-terapeuticas-e-de-manejo/Figura_7_protocolo_do_tratamento_gaucher.ashx?w=1181&hash=203568D3FB45225A72EAC49AE3A7D3EB
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/protocolo-de-tratamento-da-doenca-de-gaucher-metas-terapeuticas-e-de-manejo/Figura_8_protocolo_do_tratamento_gaucher.ashx?w=1179&hash=EF4E3F3BDF85EAADD5C0B08ABF488270

Elaborada pelo autor com base em: Biegstraaten M, et al. Blood Cells Molec Dis. 2018;68:203-8.4 

Figura 1. Metas de manejo de curto e longo prazo da doença de Gaucher

 

Uma vez definidas as metas terapêuticas atualizadas pelo Consenso Europeu do EWGGD 2018,4 tais objetivos devem orientar os algoritmos de tratamento, manejo e seguimento com TRE para adultos (A) e crianças (B).3 (Figuras 2 e 3) 

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/protocolo-de-tratamento-da-doenca-de-gaucher-metas-terapeuticas-e-de-manejo/Figura_2_quadro_protocolo_do_tratamento_gaucher.ashx?w=1299&hash=59B3851783969FBBA44036F84BA0BF42
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/protocolo-de-tratamento-da-doenca-de-gaucher-metas-terapeuticas-e-de-manejo/Quadro-2-protocolo-de-tratamento.ashx?w=1188&hash=2140761EB5690C5480FFADA027FFEC6C
A faixa terapêutica para adultos deve sempre começar com 30 U/kg/a cada duas semanas, considerando-se sempre a gravidade do fenótipo inicial, e de acordo com a obtenção de metas terapêuticas pode ser reduzida a até 15 U/kg/a cada duas semanas.3 
Para crianças, sugere-se sempre iniciar a TRE com 60 U/kg/a cada duas semanas e, se possível, manter essa dose até o final da adolescência, tendo-se em vista que o pico de massa óssea ocorre entre a segunda e a terceira década de vida.5-7 Além disso, deve-se considerar o fato de que o surgimento precoce da doença de Gaucher pode estar ligado a fenótipos mais graves, que exijam doses mais elevadas de TRE. Após esse período, o ajuste pode ser feito até o mínimo de 30 U/kg/a cada duas semanas.5 

A doença de Gaucher (DG) é uma condição multissistêmica crônica, herdada de maneira autossômica recessiva por mutações patogênicas do gene GBA1 e causada pela deficiência da enzima lisossomal β-glicocerebrosidase (β-glicosidase ácida).

Uma alternativa interessante para adultos, surgida mais recentemente, é a terapia de redução de substrato (TRS).8 Na realidade já havia ocorrido, a partir de 2002, uma tentativa com a utilização do uso oral de miglustate, um iminoaçúcar, molécula pequena, que ultrapassa a barreira hematoencefálica e reduz a produção de esfingolipídios.8 No entanto, o miglustate apresenta diversos efeitos colaterais importantes, como diarreia por intolerância a carboidratos e aumento do risco de polineuropatia periférica, e não é tão eficaz no tratamento da doença de Gaucher, especialmente das manifestações esqueléticas.8

 

Com o surgimento do eliglustate para TRS, em 2015, o miglustate passou a ser considerado um medicamento de segunda linha no tratamento oral da doença de Gaucher.8 O eliglustate é a grande opção de uso oral no tratamento dessa doença em adultos, um inibidor potente e seletivo da glicosilceramida sintetase.8 No entanto, sua indicação de uso deve respeitar uma série de premissas para não elevar o risco de eventos adversos: verificação do status de metabolização da enzima CYP2D6 (que por sua vez pode exigir dose maior ou menor da medicação) e paciente sem histórico de doença cardíaca, sem doença renal nem hepática, não gestante nem lactante, entre outras exigências.8 É importante lembrar que o eliglustate não ultrapassa a barreira hematoencefálica e não tem nenhum efeito na doença de Gaucher tipos 2 e 3. Os resultados têm se mostrado tão efetivos quanto a TRE tanto na manutenção do tratamento em pacientes já em TRE quanto em pacientes virgens de tratamento.8 (Figura 4) 

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/protocolo-de-tratamento-da-doenca-de-gaucher-metas-terapeuticas-e-de-manejo/Figura_4_quadro3_protocolo_do_tratamento_gaucher.ashx?w=1274&hash=540568645E9AA36C7BDF55B816695EB9

Exames de monitoramento

 

O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de Gaucher (PCDT) recomenda orientações para o monitoramento de pessoas com doença de Gaucher:9

 

Envolvimento ósseo. Como o envolvimento ósseo é muito comum entre pessoas com doença de Gaucher, é importante que elas façam os exames regularmente para monitorar o estado dos seus ossos. Esses exames incluem: radiografia simples (raio-X) de coluna lombar, bacia e ossos longos; ressonância nuclear magnética (RNM) de coluna lombar e fêmures; e densitometria óssea. De modo geral, esses exames devem ser repetidos a cada 12 a 24 meses.9,10

 

Envolvimento do fígado e/ou do baço. O aumento do fígado e/ou do baço é comum entre pessoas com doença de Gaucher. Para determinar a progressão, os tamanhos (volume) do baço e do fígado devem ser medidos a cada um ou dois anos por ressonância nuclear magnética (RNM), ultrassonografia (USG) ou tomografia computadorizada (TC).9,10

 

Anormalidades do sangue e exames bioquímicos. Exames laboratoriais como níveis de hemoglobina e contagens de plaquetas podem ajudar a medir a progressão da doença de Gaucher e o efeito do tratamento. O monitoramento consiste em exames de sangue para níveis de hemoglobina, plaquetas, fosfatase ácida, enzimas hepáticas, entre outros, a critério médico.9,10

 

REFERÊNCIAS

  1. Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, et al.

    Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease.

    Semin Hematol. 2004;41(Suppl 5):4-14.

  2. Mistry PK, Cappellini MD, Lukina E, Ӧzsan H, Pascual SM, Rosenbaum H, et al.

    Consensus Conference: a reappraisal of Gaucher disease – diagnosis, and disease management algorithms.

    Am J Hematol. 2011;86(1):110-5.

  3. Revel-Vilk S, Szer J, Mehta A, Zimran A.

    How we manage Gaucher disease in the era of choices.

    Brit J Hematol. 2018;182:467-80.

  4. Biegstraaten M, Cox TM, Belmatoug N, Berger MG, Collin-Histed T, Vom Dahl S, et al.

    Management goals for type 1 Gaucher disease: an expert consensus document from the European working group on Gaucher disease.

    Blood Cells Molec Dis. 2018;68:203-8.

  5. Kaplan P, Baris H, Meirleir LD, Di Rocco M, El-Beshlawy A, Huemer M, et al.

    Revised recommendations for the management of Gaucher disease in children.

    Eur J Pediatr. 2013;172:447-58.

  6. Buttazzoni C, Rosengren BE, Karlsson C, Dencker M, Nilsson JA, Karlsson MK.

    A pediatric bone mass scan has poor ability to predict peak bone mass: an 11-year prospective study in 121 children.

    Calcif Tissue Int. 2015;96(5):379-88.

  7. Sopher AB, Fennoy I, Oberfield SE.

    An update on childhood bone health: mineral accrual, assessment and treatment.

    Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015;22(1):35-40.

  8. Belmatoug N, Di Rocco M, Fraga C, Giraldo P, Hughes D, Lukina E, et al.

    Management and monitoring recommendations for the use of eliglustat in adults with type 1 Gaucher disease in Europe.

    Eur J Intern Med. 2017;37:25-32.

  9. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria conjunta nº 4, de 22 de junho de 2017.

    Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas na doença de Gaucher

    [acesso em 28 mai 2020]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/PCDT___Doenca_de_Gaucher.pdf.

  10. Martins AM, Valadares ER, Porta G, Coelho J, Semionato Filho J, Pianovski MAD, et al.

    Recommendations on diagnosis, treatment, and monitoring for Gaucher disease.

    J Pediatr. 2009;155(4 Suppl):S10‐S18.