O conceito do benefício da profilaxia do tromboembolismo venoso (TEV) utilizando baixas doses de heparina foi estabelecido a partir de estudos publicados na década de 1970.1,2 Até então a pesquisa estava voltada para pacientes submetidos a grandes cirurgias ortopédicas ou cirurgias gerais. No final dos anos 1990, a partir do estudo MEDENOX,3 o conceito de profilaxia do TEV foi estendido para os pacientes clínicos.

 

O estudo MEDENOX3 foi o primeiro trial randomizado, multicêntrico, idealizado para responder sobre o benefício e a segurança da profilaxia farmacológica do TEV, comparando duas doses de enoxaparina com placebo em pacientes clínicos agudamente enfermos. Os 1.102 pacientes acima de 40 anos, internados com insuficiência respiratória aguda, insuficiência cardíaca congestiva ou com outras situações clínicas associadas a pelo menos um fator de risco (história pregressa de TEV, câncer, idade avançada, tratamento hormonal com estrógenos etc.), foram randomizados para receber enoxaparina 20 mg, enoxaparina 40 mg ou placebo por um período de 6 a 14 dias.3

 

Nessa pesquisa ficou estabelecida a necessidade de usar a dose correta de anticoagulante. A eficácia foi confirmada comparando a utilização de 40 mg de enoxaparina com placebo, sem aumentar o risco de sangramento. Na dose de 20 mg, a enoxaparina teve eficácia semelhante à do placebo e, portanto, inferior à dose de 40 mg de enoxaparina.3 Pode-se afirmar que esse estudo provocou uma mudança de paradigma, ampliando a preocupação sobre a profilaxia do TEV nos pacientes hospitalizados, independentemente da natureza de sua internação. Confirmando essa observação, estudos de necropsia demonstraram que cerca de 60% dos pacientes com embolia pulmonar fatal estavam associados a internações por doenças clínicas.4,5 Sendo assim, os pacientes clínicos hospitalizados passaram a receber a mesma atenção que os pacientes cirúrgicos.

 

Nos anos seguintes, vários estudos com diferentes propósitos e outras medicações parenterais confirmaram a importância da profilaxia do TEV em pacientes clínicos.6,7 É importante ressaltar que a profilaxia do TEV pode ser realizada com heparina não fracionada (HNF), heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux. A profilaxia com HBPM oferece uma inquestionável vantagem posológica, que é administrá-la uma vez ao dia versus 5.000 UI a cada 8 ou 12 horas (2 a 3x/dia) de HNF. O fondaparinux também é administrado por via subcutânea em dose única, mas é pouco utilizado em nosso meio. Kleber et al.,8 em 2003, conduziram um estudo randomizado comparando a eficácia e a segurança de 40 mg de enoxaparina versus 5.000 UI de HNF três vezes ao dia e demonstraram que a HBPM foi tão eficaz quanto a HNF e esteve associada a menos eventos adversos e mortalidade.8 

 

Como todo planejamento que visa à prevenção, as ferramentas de estratificação de risco são essenciais; são elas que dão suporte aos protocolos institucionais de segurança aos pacientes. Aos pacientes internados por enfermidades clínicas é aplicado o Escore de Pádua.9 (Tabela 1) 

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/resumo-estudos-pacientes-clinicos/t1-resumo-estudos-pacientes-clinicos.ashx?w=1021&hash=43D297398D6E18A88DDB97FED1530E9D
Deve-se salientar que, para o paciente clínico agudamente enfermo, não há a classificação de risco intermediário: o paciente é de risco ou não tem risco, por isso há menos variação posológica do que no paciente cirúrgico. Na tabela 2, as medicações, as doses e a variação posológica podem ser consultadas de acordo com as diretrizes da 9th American College of Chest Physicians (ACCP).10
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/06/resumo-estudos-pacientes-clinicos/t2-resumo-estudos-pacientes-clinicos.ashx?w=1021&hash=35118139AEAD2BCAF433B12007AC2CC9

Não há dúvida sobre o benefício da profilaxia farmacológica no paciente clínico hospitalizado, especialmente se tiver o critério de redução de mobilidade por mais de três dias. Contudo, há controvérsia sobre a extensão da profilaxia, mesmo considerando que o risco possa persistir além do período de internação. O EXCLAIM11 foi um estudo randomizado que procurou demonstrar o benefício da extensão da profilaxia além dos 6 a 14 dias preconizados anteriormente. Após o tempo inicial de enoxaparina 40 mg, os pacientes eram separados em dois grupos, um continuando com enoxaparina na mesma dose e o outro com placebo por mais quatro semanas. De modo geral, o estudo demonstrou que a extensão com enoxaparina reduziu a ocorrência de TEV em todas as suas formas de apresentação (todos os eventos, sintomáticos e assintomáticos) à custa de aumento de sangramento, motivo pelo qual não se recomenda a extensão da medicação para todos os pacientes.11

 

O papel dos inibidores orais diretos da coagulação (DOACs) ainda não está bem estabelecido. Uma revisão sistemática e metanálise publicada recentemente demonstrou que os resultados dos cinco maiores estudos envolvendo rivaroxabana, apixabana e betrixabana (não disponível no Brasil) apontam que a extensão por quatro a seis semanas, comparada ao placebo, reduz o risco de TEV sintomático e fatal. Em contrapartida, provoca aumento de sangramento maior e fatal. A conclusão sugere que serão necessários mais estudos para definir uma estratégia de eficácia e segurança que possa contemplar algumas subpopulações de pacientes.12 

 

Spyropoulos et al.13 revisaram o perfil de segurança do estudo MAGELLAN,14 incluído na revisão sistemática anteriormente citada. A análise de uma subpopulação excluindo os cinco maiores riscos de sangramento maior e fatal – a saber: câncer ativo, dupla antiagregação plaquetária, sangramento a menos de três meses da randomização, bronquiectasias ou cavitação pulmonar e úlcera gastroduodenal – demonstrou que a utilização de rivaroxabana na dose de 10 mg via oral foi não inferior à da enoxaparina no dia 10 de avaliação e superior à da enoxaparina/placebo no dia 35.13 

 

Todavia, esses dados devem ser considerados com cautela, uma vez que os critérios de exclusão ampliados para uma análise post hoc afastam os estudos de seu principal objetivo, que seria trazer resultados consistentes para aplicá-los na vida real.

No final dos anos 1990, a partir do estudo MEDENOX,3 o conceito de profilaxia do TEV foi estendido para os pacientes clínicos.

 

A compreensão do risco de TEV nos pacientes clínicos hospitalizados gerou uma mudança de paradigma para ampliação dos protocolos de segurança. Contudo, apesar dos avanços, a profilaxia do TEV ainda é negligenciada e necessita de reforço constante de educação médica continuada, atitude institucional e ferramentas que garantam a sua aplicabilidade.

 

SABR.ENO.20.04.0505

REFERÊNCIAS

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    Efficacy of low doses of heparin in prevention of deep-vein thrombosis after major surgery.

    A double-blind, randomised trial. Lancet. 1972;2(7768):101-6.

  2. Kakkar VV.

    Review of present status of prophylaxis of venous thromboembolism.

    Proc R Soc Med. 1974;67(8):706-8.

  3. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, Desjardins L, Eldor A, Janbon C, et al.

    A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients.

    Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med. 1999;341(11):793-800.

  4. Sperry KL, Key CR, Anderson RE.

    Toward a population-based assessment of death due to pulmonary embolism in New Mexico.

    Hum Pathol. 1990;21(2):159-65.

  5. Cohen AT, Edmondson RA, Phillips LJ, Ward VP, Kakkar VV.

    The changing pattern of venous thromboembolic disease.

    Haemosthasis. 1996;26(2):65-71.

  6. Cohen AT, Davidson BI, Gallus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W, et al.; ARTEMIS Investigators.

    Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial.

    BMJ. 2006;332(7537):325-9.

  7. Leizerovicz A, Cohen AT, Turpie AG, Olsson CG, Vaitkus PT, Goldhaber SZ; PREVENT Medical Thromboprophylaxis Study Group.

    Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients.

    Circulation. 2004;110(7):874-9.

  8. Kleber FX, Witt C, Vogel G, Koppenhagen K, Schomaker U, Flosbach CW; THE-PRINCE Study Group.

    Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism in medical patients with heart failure or severe respiratory disease.

    Am Heart J. 2003;145(4):614-21.

  9. Barbar S, Noventa F, Rossetto V, Ferrari A, Brandolin B, Perlati M, et al.

    A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: The Padua Prediction Score.

    J Thromb Haemost. 2010;8(11):2450-7.

  10. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, Cushman M, Dentali F, Akl EA, et al.

    Prevention of VTE in nonsurgical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.

    Chest. 2012;141(2 Suppl):e195S-226S.

  11. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF, Monreal M, Samama MM, Nicol P, et al.; EXCLAIM (Extended Prophylaxis for Venous ThromboEmbolism in Acutely Ill Medical Patients With Prolonged Immobilization) study.

    Extended-duration venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients with recently reduced mobility: a randomized trial.

    Ann Intern Med. 2010;153(1):8-18.

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    Extended prophylaxis for venous thromboembolism after hospitalization for medical illness: A trial sequential and cumulative meta-analysis.

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    Improved benefit risk profile of rivaroxaban in a subpopulation of the MAGELLAN study.

    Clin Appl Thromb Hemost. 2019;25:1076029619886022.

  14. Cohen AT, Spiro TE, Büller HR, Haskell L, Hu D, Hull R, et al.

    Extended-duration rivaroxaban thromboprophylaxis in acutely ill medical patients: MAGELLAN study protocol.

    J Thromb Thrombolysis. 2011;31(4):407-16.