O alentuzumabe mantém a eficácia nos desfechos de atividade da doença (clínica e por RM) durante 9 anos, inclusive com a redução da velocidade de perda de volume cerebral, em pacientes com EMRR: seguimento do CARE-MS II (estudo TOPAZ)  
Giancarlo Comi1, Raed Alroughani2, Ann D. Bass3, Simon Broadley4, Yang Mao-Draayer5, Hans-Peter Hartung6, Eva Kubala Havrdova7, Ho Jin Kim8, Kunio Nakamura9, Carlos Navas10, Alex Rovira11, Krzysztof W. Selmaj12, Patrick Vermersch13, Sibyl Wray14, Zia Choudhry15, Nadia Daizadeh15, Salman Afsar15, Barry A. Singer16; em nome dos investigadores dos estudos CARE-MS II, CAMMS03409 e TOPAZ

 

1Universidade Vita-Salute San Raffaele, Milão, Itália; 2Hospital Amiri, Sharq, Kuwait; 3Centro Neurológico de San Antonio, San Antonio, Texas, EUA; 4Faculdade de Medicina da Universidade de Griffith, Campus de Gold Coast, Southport, Queensland, Austrália; 5Faculdade de Medicina da Universidade de Michigan, Ann Arbor, Michigan, EUA; 6Departmento de Neurologia, UKD, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, Düsseldorf, Alemanha; 7Faculdade de Medicina, Universidade Charles, Praga, República Tcheca; 8Instituto de Pesquisa e Hospital do Centro Nacional de Câncer, Goyang, Coreia do Sul; 9Clínica Cleveland, Cleveland, Ohio, EUA; 10Clínica Universitária da Colômbia, Bogotá, Colômbia; 11Hospital Universitário da Universidade Vall d’Hebron, Barcelona, Espanha; 12Universidade de Warmia e Mazury, Olsztyn, Polônia; 13Universidade de Lille, INSERM U995, CHU Lille, Lille, França; 14Neurologia Hope, Knoxville, Tennessee, EUA; 15Sanofi, Cambridge, Massachusetts, EUA; 16Centro de Inovação no Tratamento de EM, Centro Médico Batista de Missouri, St. Louis, Missouri, EUA

 

OBJETIVO

 

Avaliar a eficácia e a segurança de alentuzumabe durante 9 anos em pacientes com EMRR do estudo principal CARE-MS II que entraram na fase de extensão dos estudos CARE-MS e TOPAZ.1

 

INTRODUÇÃO

 

No estudo CARE-MS II (NCT00548405), alentuzumabe demonstrou melhoras significativamente maiores nos desfechos clínicos e de RM versus betainterferona 1ª (IFNB-1a) subcutânea durante 2 anos, e a eficácia se manteve por 6 anos adicionais, conforme demonstrado em 2 estudos de extensão consecutivos (NCT00930553; NCT02255656).2-5

 

Os pacientes receberam 2 ciclos de alentuzumabe 12 mg/dia IV durante 5 dias consecutivos no início do estudo e, 12 meses mais tarde, durante 3 dias consecutivos, além de ciclos de 3 dias adicionais (com ≥12 meses de intervalo), de acordo com a necessidade, ou outras terapias modificadoras da doença (TMDs) aprovadas nas fases de extensão.2-5

 

Nos estudos clínicos e de pós-comercialização, os efeitos adversos (EAs) associados ao tratamento com alentuzumabe incluíram reações associadas à infusão (RAIs), aumento da frequência de infecções e maior probabilidade de infecções oportunistas, autoimunidade secundária (distúrbios da tireoide, trombocitopenia imune [PTI], nefropatias, citopenias autoimunes, hepatite autoimune e outros eventos imunes menos comuns), colecistite acalculosa aguda e eventos cardiovasculares e pulmonares possivelmente relacionados à infusão.2-6

 

RESULTADOS

 

Pacientes e tratamento adicional: 
A figura 1 apresenta a distribuição e a exposição ao tratamento.

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/07/a-eficacia-do-alenzumabe-em-desfechos-clinicos-e-de-rm/Figura1---estudo-9-anos.ashx?w=1041&hash=73B12C3A68C708786A55B337987DA3BB

Eficácia depois do tratamento com o Alentuzumabe no estudo principal e nos estudos de extensão:

 

Os pacientes tratados com o alentuzumabe mantiveram uma taxa anualizada de recorrência (TAR) baixa durante os 9 anos.1 (Figura 2A)

  • 44% dos pacientes não apresentaram recorrência nos anos 3-9.1

No ano 9, 68% dos pacientes apresentaram escores melhores ou estáveis na EDSS, em comparação com o início do estudo principal.1 (Figura 2B)

  • Alteração média na EDSS de +0,32 a partir do início do estudo principal.1

Até o ano 9, 60% dos pacientes não apresentaram piora confirmada da incapacidade no período 6 meses (Figura 2C) e 49% tiveram melhora confirmada da incapacidade também no período de 6 meses.1 (Figura 2D)

 
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/07/a-eficacia-do-alenzumabe-em-desfechos-clinicos-e-de-rm/Figura2---estudo-9-anos.ashx?w=1045&hash=95EA4D5D151B35B3AEB09E22A074141B

Dos pacientes, 53%-63% atingiram ausência de evidência de atividade da doença (NEDA do inglês No Evidence of Disease Activity) por ano nos anos 3-9 e 13% alcançaram NEDA sustentada durante os anos 3-9.1

 

Em média, 69% dos pacientes por ano não apresentaram atividade da doença na RM nas extensões.1 (Figura 3A)

  • Em média, 88% dos pacientes não apresentaram novas lesões sem aumento hipointensas em T1 por ano durante o mesmo período.1

A média da porcentagem cumulativa de perda de volume cerebral no ano 9, em relação ao início do estudo principal, foi de -1,22%.1 (Figura 3B)

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/07/a-eficacia-do-alenzumabe-em-desfechos-clinicos-e-de-rm/Figura3---estudo-9-anos.ashx?w=1248&hash=4FAA86B9C3FA3A20F3A72A6CD9803CB0
  • Observou-se perda de volume cerebral de -0,19% ou menos por ano nos anos 3-9.1

Eficácia após tratamento com betainterferona 1a subcutânea no estudo principal e após alentuzumabe nos estudos de extensão:

 

Os pacientes que mudaram de betainterferona 1a subcutânea no CARE-MS II para alentuzumabe na extensão apresentaram desfechos de eficácia similares aos observados nos pacientes que iniciaram o tratamento com alentuzumabe no estudo principal.1 (Figuras 2 e 3)

Avaliar a eficácia e a segurança de alentuzumabe durante 9 anos em pacientes com EMRR do estudo principal CARE-MS II que entraram na fase de extensão dos estudos CARE-MS e TOPAZ

 

SEGURANÇA

 

A incidência de EAs reduziu-se nos anos 3-9, em comparação ao estudo principal (anos 1-2) e diminuiu ao longo do tempo.1 (Tabela 1)

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/07/a-eficacia-do-alenzumabe-em-desfechos-clinicos-e-de-rm/Tabela---estudo-9-anos.ashx?w=1920&hash=881F63CD3A2ED36F210E48B07B56E0D3
  • Os EAs relacionados à tireoide atingiram o pico no ano 3, mas em geral diminuíram depois disso.1
  • Não se observaram eventos de PTI depois do período de monitoramento de 48 meses após a última dose de alentuzumabe.1
  • Não se constataram novos casos de nefropatia autoimune no ano 9.1
  • Observaram-se 11 casos de câncer durante 9 anos: 2 casos de câncer da tireoide, 3 de carcinoma basocelular, 2 de melanoma maligno in situ, 1 de linfoma de células B, 1 de carcinoma de células escamosas e 1 de câncer de mama. Todos foram avaliados pelo patrocinador como não relacionados ao alentuzumabe. Houve 1 caso de carcinoma basocelular avaliado pelo patrocinador como possivelmente relacionado ao alentuzumabe.1

Até o ano 9, 1 paciente apresentou hemorragia cerebral (ano 6) e se recuperou.

 

Observaram-se RAIs em 17 pacientes no ciclo 5, em 5 pacientes no ciclo 6 e em 1 paciente no ciclo 7, porém nenhum deles recebeu mais de 7 ciclos.1

  • A incidência de RAIs sérias foi baixa (ciclo 1: 1,4%; ciclo 2: 1,4%; e ciclos 3-9: 0%-1,1%).1

Não se relataram mortes no ano 9.1 

 

CONCLUSÕES

 

A eficácia de alentuzumabe nos desfechos de recorrência, de incapacidade e na RM se manteve durante 9 anos nos pacientes com EMRR ativa e resposta inadequada à terapia prévia no início do estudo principal.1

  • 68% dos pacientes apresentaram estabilização ou melhora da incapacidade na EDSS até o ano 9.
  • Entre o início do estudo e o ano 9, a perda de volume cerebral foi de -1,22%, enquanto nos anos 3-9 as taxas atingiram o índice anual de -0,19% ou inferior.1

Os pacientes do CARE-MS II que receberam IFNB-1a subcutânea no estudo principal e mudaram para alentuzumabe nos estudos de extensão apresentaram desfechos de eficácia similares até o ano 9, em comparação aos pacientes que receberam alentuzumabe no estudo principal.1

 

Quarenta e um por cento dos pacientes receberam apenas 2 ciclos de alentuzumabe e nenhuma outra TMD até ano 9.1

 

Não se identificaram novos sinais de segurança no ano 9 do estudo, em comparação aos anos anteriores.1

Declarações

 

Os autores e a Sanofi agradecem os pacientes que participaram dos estudos, assim como o comitê de realização do CARE-MS II e os investigadores dos estudos CAMMS03409 e TOPAZ. Este pôster foi revisado por Darren P. Baker, PhD, e Ericka M. Bueno, PhD, da Sanofi. Rebecca L. Orndorff, PhD, e Panos Xenopoulos, PhD, da Eloquent Scientific Solutions, ofereceram suporte editorial para o pôster, que foi financiado pela Sanofi. Os estudos CARE-MS II, CAMMS03409 e TOPAZ foram financiados pela Sanofi e Bayer HealthCare Pharmaceuticals. GC: honorários de consultoria (Actelion, Bayer Schering, Merck Serono, Novartis, Sanofi e Teva); lecture fees (Bayer Schering, Biogen Dompé, Merck Serono, Novartis, Sanofi, Serono Symposia International Foundation e Teva). RA: Honorários de palestra, conselhos científicos e bolsas de pesquisa (Bayer, Biogen, Biologix, Genpharm, GSK, Lundbeck, Merck Serono, Novartis e Sanofi). ADB: honorários de consultoria/honorários para serviços não CME de interesses comerciais ou seus agentes/bolsas e programas de pesquisa (Biogen, EMD Serono, Mallinckrodt, Novartis, Roche-Genentech, Sanofi e TG Therapeutics). SB: honorários pela participação em conselhos consultivos (Bayer Schering, Biogen, Merck Serono, Novartis e Sanofi); patrocínio para viagens para conferências (Bayer Schering, Biogen, Merck Serono, Novartis e Sanofi); honorários de palestrante (Biogen e Genzyme) e bolsa de pesquisa livre (Biogen). YM-D: honorários de consultoria e/ou bolsa (Acorda, Bayer, Biogen, Celgene, Chugai, EMD Serono, Genzyme, Novartis, Questor e Teva Neuroscience) e bolsa (NIH NIAID Autoimmune Center of Excellence: UM1-All0557; NIH NINDO R01-NS080821). H-PH: honorários de consultoria e/ou palestra (Bayer, Biogen, CSL Behring, Grifols, Merck Serono, Novartis, Roche e Sanofi). EKH: honorários e bolsa (Actelion, Biogen, Merck Serono, Novartis, Receptos, Roche, Sanofi e Teva) e apoio (Ministério da Educação da República Tcheca [PROG RES Q2 7/LF1]). HJK: honorários de consultoria e palestra (Bayer Schering, Biogen, Celltrion, Eisai, Genzyme, HanAll BioPharma, Med Immune, Merck Serono, Novartis, Teva-Handok e UCB); apoio para pesquisa (Genzyme, Merck Serono, Ministério da Ciência e ICT, Teva-Handok e UCB); membro do comitê de realização (MedImmune); e coeditor/editor-associado (Multiple Sclerosis Journal –Experimental, Translational and Clinical and Journal of Clinical Neurology). KN: honorários de palestra e apoio para pesquisa (Biogen, Novartis e Sanofi) e royalties de licenças (Biogen). CN: honorários de consultoria e palestra (Bayer Schering, Genzyme, Merck Serono, Novartis, Roche e Stendhal): apoio para pesquisa (Merck Serono, Novartis e Roche). AR: Honorários de consultoria e/ou palestra (Bayer, Biogen, Bracco, Icometrix, Novartis, OLEA Medical, Roche, Sanofi e SyntheticMR). KWs: Honorários de consultoria e/ou palestra (Biogen, Merck, Novartis, Roche, Sanofi e Synthon). PV: honorários de consultoria e/ou palestra e apoio para pesquisas (Almirall, Biogen, Celgene, Merck, Novartis, Roche, Sanofi, Servier e Teva). SW: honorários de consultoria, investigador principal e/ou palestra (Alkermes, Bayer, Biogen, EMD Serono, Genentech/Roche, Novartis, Sanofi, Teva e TG Therapeutics). ZC, ND e SA: colaboradores da Sanofi. BAS: honorários de palestra e/ou consultoria (AbbVie, Acorda, Biogen, EMD Serono, Genentech, Novartis, Roche, Sanofi e Teva) e apoio para pesquisa (AbbVie, Alkermes, Biogen, MedImmune, Novartis, Roche e Sanofi). 

 

CARE-MS: Comparison of Alemtuzumab and Rebif Efficacy in Multiple Sclerosis; TOPAZ: a long-Term follow-up study for multiple sclerOsis Patients who have completed the AlemtuZumab extension study

 

Rebif® é uma marca registrada da Merck Serono Europe Ltd.

 

Apresentado no 35o Congresso do Comitê Europeu para Tratamento e Pesquisa em Esclerose Múltipla (ECTRIMS), realizado de 11 a 13 de setembro de 2019 em Estocolmo, na Suécia

 

Financiado pela Sanofi

REFERÊNCIAS

  1. Comi G, Alroughani R, Bass AD, Broadley S, Mao-Draayer Y, Hartung HP, et al.

    Alemtuzumab maintains efficacy on clinical and MRI disease activity outcomes, including slowing of brain volume loss, over 9 years in RRMS patients: CARE-MS II follow-up (TOPAZ study).

    Multi Scler J. 2019;25(S2):131-356.

  2. Coles AJ, Wyman CL, Arnold DL, Cohen JA, Confavreux C, Fox EJ, et al.; CARE-MS II investigators.

    Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial.

    Lancet. 2012;380(9856):1829-39.

  3. Coles AJ, Cohen JA, Fox EJ, Giovannoni G, Hartung HP, Havrdova E, et al.; CARE-MS II and CAMMS03409 Investigators.

    Alemtuzumab CARE-MS II 5-year follow-up: efficacy and safety findings.

    Neurology. 2017;89(11):1117-26.

  4. Ziemssen T, Thomas K.

    Alemtuzumab in the long-term treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: an update on the clinical trial evidence and data from the real world.

    Ther Adv Neurol Disord. 2017;10(10):343-59.

  5. Singer B, Alroughani R, Broadley S, Eichau S, Hartung HP, Havrdova EK, et al.

    Improved Clinical and MRI Disease Activity Outcomes, Including Slowing of Brain Volume Loss, in Alemtuzumab-Treated RRMS Patients: 8-Year Follow-up of CARE-MS II (TOPAZ Study).

    Mult Scler 2018;24:P913.

  6. Lemtrada [bula].

    Summary of product characteristics. Sanofi. Diegem, Belgium, 2019.