O alentuzumabe mantém a eficácia nos desfechos de atividade da doença (clínica e por RM) durante 9 anos, inclusive com a redução da velocidade de perda de volume cerebral, em pacientes com EMRR: seguimento do CARE-MS II (estudo TOPAZ)  
Giancarlo Comi1, Raed Alroughani2, Ann D. Bass3, Simon Broadley4, Yang Mao-Draayer5, Hans-Peter Hartung6, Eva Kubala Havrdova7, Ho Jin Kim8, Kunio Nakamura9, Carlos Navas10, Alex Rovira11, Krzysztof W. Selmaj12, Patrick Vermersch13, Sibyl Wray14, Zia Choudhry15, Nadia Daizadeh15, Salman Afsar15, Barry A. Singer16; em nome dos investigadores dos estudos CARE-MS II, CAMMS03409 e TOPAZ
1Universidade Vita-Salute San Raffaele, Milão, Itália; 2Hospital Amiri, Sharq, Kuwait; 3Centro Neurológico de San Antonio, San Antonio, Texas, EUA; 4Faculdade de Medicina da Universidade de Griffith, Campus de Gold Coast, Southport, Queensland, Austrália; 5Faculdade de Medicina da Universidade de Michigan, Ann Arbor, Michigan, EUA; 6Departmento de Neurologia, UKD, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, Düsseldorf, Alemanha; 7Faculdade de Medicina, Universidade Charles, Praga, República Tcheca; 8Instituto de Pesquisa e Hospital do Centro Nacional de Câncer, Goyang, Coreia do Sul; 9Clínica Cleveland, Cleveland, Ohio, EUA; 10Clínica Universitária da Colômbia, Bogotá, Colômbia; 11Hospital Universitário da Universidade Vall d’Hebron, Barcelona, Espanha; 12Universidade de Warmia e Mazury, Olsztyn, Polônia; 13Universidade de Lille, INSERM U995, CHU Lille, Lille, França; 14Neurologia Hope, Knoxville, Tennessee, EUA; 15Sanofi, Cambridge, Massachusetts, EUA; 16Centro de Inovação no Tratamento de EM, Centro Médico Batista de Missouri, St. Louis, Missouri, EUA

 

OBJETIVO 

 

Avaliar a melhora na escala de EDSS e qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS), em pacientes agrupados do CARE-MS ao longo de 8 anos que atingiram melhora confirmada da incapacidade (MCI) por 6 meses (MCI; ≥1 ponto de redução da EDSS em relação ao período basal).

 

INTRODUÇÃO

 

Nos estudos CARE-MS I e II (NCT005303481; NCT005484052), alentuzumabe reduziu o risco de progressão confirmada da incapacidade (PCI) e melhorou significativamente os desfechos de QVRS, em relação a interferon beta-1a subcutâneo ao longo de 2 anos.3-5

 

- Uma porcentagem significativamente maior de pacientes tratados com alentuzumabe no CARE-MS II atingiu MCI em 6 meses.4

  • A eficácia foi mantida por mais 6 anos em 2 estudos de extensão consecutivos (NCT009305536; NCT022556567).8-10
  • Os pacientes receberam 2 ciclos de alentuzumabe IV – 12 mg/dia por 5 dias consecutivos no período inicial, por 3 dias consecutivos após 12 meses, e ciclos adicionais de 3 dias, conforme necessário (≥12 meses de intervalo), ou outras terapias modificadoras da doença (TMDs) licenciadas, nas extensões.4,8-10
  • Os eventos adversos associados ao tratamento com alentuzumabe, tanto em estudos clínicos quanto no período pós-comercialização, incluem reações associadas à infusão; aumento na frequência de infecção; e possibilidade de infecções oportunistas, autoimunidade secundária (distúrbios de tireoide, trombocitopenia imune, nefropatia, citopenia autoimune, hepatite autoimune e outros eventos autoimunes mais raros), colecistite acalculosa aguda e eventos cardiovasculares e pulmonares possivelmente relacionados à infusão.3,4,11

RESULTADOS

 

Desfechos de Incapacidade no Ano 8

  • De 811 pacientes do estudo CARE-MS, 375 eram elegíveis a MCI e possuíam dados de EDSS no Ano 8; e destes, 176 (47%) atingiram MCI em 6 meses.
  • Dos pacientes com MCI, 56% melhoraram seus valores de EDSS no Ano 8, em relação aos apenas 4% de pacientes sem MCI. (Figura 1)
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/07/alentuzumabe-e-a-melhora-nos-desfechos-de-incapacidade-e-qualidade-de-vida/Figura-1-Alentuzumabe-e-qualidade-de-vida.ashx?w=1041&hash=F03E8BF22FA145E0AC4809A5B0774D0D
  • Dos pacientes com MCI, 49%-75% melhoraram seus valores de EDSS no Ano 8, em relação ao período inicial, por todos os valores iniciais de EDSS. (Figura 2A)
  • Em todos os limiares de valores iniciais de EDSS, ≤14% dos pacientes vivenciaram PCI 6 meses após a MCI. (Figura 2B)
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/07/alentuzumabe-e-a-melhora-nos-desfechos-de-incapacidade-e-qualidade-de-vida/Figura-2-Alentuzumabe-e-qualidade-de-vida.ashx?w=1041&hash=094413D9FC21134C020BCF4B0B16D113
Desfechos de QVRS no Ano 8
  • Pacientes com MCI demonstraram melhora significativa, em relação ao período basal, em todos os desfechos anuais de QVRS até o Ano 8. (Figura 3)
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/07/alentuzumabe-e-a-melhora-nos-desfechos-de-incapacidade-e-qualidade-de-vida/Figura-3-Alentuzumabe-e-qualidade-de-vida.ashx?w=1920&hash=5D337BBEDC9AEDBDAEDF0D1E7604C899
Em pacientes sem MCI, as alterações a partir dos valores iniciais do Ano 1 ao Ano 8 variaram de 6,2 a -4,2 na FAMS, 4,1 a -4,1 em EQ 5D, 1,7 a -1,3 no RCM de SF-36 e 2,1 a -1,0 no RMF de SF-36.
  • Dos pacientes tratados com alentuzumabe com MCI, 76%-86% demonstraram melhora ou estabilização nos valores de RCM e RCF de SF-36 até o Ano 8. (Figura 4)
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/07/alentuzumabe-e-a-melhora-nos-desfechos-de-incapacidade-e-qualidade-de-vida/Figura-4-Alentuzumabe-e-qualidade-de-vida.ashx?w=1041&hash=35232DBA29DE96966DEC0C9377200381

 

CONCLUSÕES

 

Em todos os valores de EDSS do estudo principal, os pacientes tratados com alentuzumabe que atingiram MCI em 6 meses demonstraram taxas de melhoria em EDSS mais elevadas no Ano 8, comparadas com os valores iniciais.

 

Tais melhorias foram mantidas no Ano 8 em todos os limiares iniciais de EDSS, e ≤14% dos pacientes vivenciaram PCI 6 meses após a MCI.

Avaliar a melhora na escala de EDSS e qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS), em pacientes agrupados do CARE-MS ao longo de 8 anos que atingiram melhora confirmada da incapacidade (MCI) por 6 meses (MCI; ≥1 ponto de redução da EDSS em relação ao período basal).

  • Pacientes com MCI atingiram melhora significativa em todos os desfechos de QVRS avaliados até o Ano 8.
  • As descobertas citadas sustentam o uso da MCI como um desfecho relevante na avaliação de resultados a longo prazo.

 

Agradecimentos e Conflitos de Interesse

 

Os autores e Sanofi agradecem aos pacientes por sua participação nos estudos, ao Comitê de Direção de CARE-MS e CARE-MS II, e aos Investigadores de CAMMS03409 e TOPAZ. Este pôster foi revisado por Ericka M Bueno, PhD, da Sanofi. O apoio editorial do pôster foi feito por Noopur Mandrekar, PhD, e Jaya Kolipaka, da Eloquent Scientific Solutions, e foi patrocinado pela Sanofi. Os estudos CARE-MS, CARE-MS II, CAMMS03409 e TOPAZ foram patrocinados por Sanofi e Bayer HealthCare Pharmaceuticals. HW: Taxas de consultoria/palestras (Bayer, Behring, Biogen, EMD Serono, Fresnius Medical Care, Merck Serono, Novartis, Roche, Sanofi e Teva); pagamentos de taxa de licença (Huber-Verlag); fundos de pesquisa (Neotope Biosciences, Novartis e PML Consortium). RAA: Honorários de consultoria/palestras e comitês consultivos científicos (Bayer, Biogen, Genentech, Novartis, Sanofi e Teva) e fundos de pesquisa (Novartis). RA: Honorários de palestras, comitês consultivos científicos, e fundos de pesquisa (Bayer, Biogen, Biologix, Genpharm, GlaxoSmithKline, Lundbeck, Merck Serono, Novartis e Sanofi). AB: Taxas de consultoria e/ou taxas de serviços não relacionados a CME (Biogen, Mallinckrodt, Medtronic, Novartis, Sanofi e Teva). AC: Honorários de palestras e comitês consultivos científicos para apoiar fundos universitários de pesquisa (Actelion, Almirall, Bayer, Biogen, Celgene, Merck, Novartis, Roche, Sanofi e Teva) apoio à pesquisa (Biogen, Sanofi e UCB). DD: Honorários institucionais por participações em comitês consultivos e bolsas de viagem (Bayer, Biogen, Merck Serono, Novartis, Sanofi e Teva). SE: Consultoria e/ou palestras (Biogen, Merck Serono, Novartis, Roche, Sanofi e Teva). DK: Taxas de consultoria e/ou taxas para serviços não relacionados a CME (AbbVie, Actelion, Bayer, Biogen, Celgene, EMD Serono, Genentech, Mylan, Novartis e Sanofi) e fundos de pesquisa (Actelion e Sanofi). HJK: Honorários de consultoria e palestras (Bayer Schering Pharma, Biogen, Celltrion, Eisai, Genzyme, HanAll BioPharma, MedImmune, Merck Serono, Novartis, Teva-Handok e UCB); apoio à pesquisa (Genzyme, Merck Serono, Ministério da Ciência e ICT, Teva-Handok e UCB); membro do comitê de direção (MedImmune); e coeditor/editor-associado (MS Journal – Experimental, Translational and Clinical; e Journal of Clinical Neurology). CL: Remuneração por consultoria (Acorda Therapeutics, Bayer, Biogen, Cephalon, EMD Serono, Novartis, Pfizer, Questcor, Sanofi, Strativa, Teva e UCB). JL: Subsídios de viagem e/ou honorários de palestras (Biogen, Novartis, Sanofi e Teva); comitês consultivos científicos (Almirall, Biogen, Novartis, Sanofi e Teva); comitê editorial (Acta Neurologica Scandinavica); e bolsas de pesquisa incondicionais (Biogen, Novartis e Teva). RALM: Subsídios de viagem (Actelion, Biogen, Merck, Novartis, Sanofi e Teva). CP: Honorários de consultoria e/ou palestras, pesquisa e subsídios de viagem (Actelion, Biogen, Merck, Novartis, Sanofi e Teva). TS: Taxas de consultoria e/ou palestras (Biogen, Genentech, Genzyme e Novartis). PV: Honorários de consultoria e/ou palestras e suporte à pesquisa (Almirall, Biogen, Celgene, Merck, Novartis, Roche, Sanofi, Servier e Teva). ZC, ND e DPB: Funcionários da Sanofi. SH: Contratos de consultoria, honorários de palestras e apoio financeiro à pesquisa (AbbVie, Acorda, Avanir, Bayer, Biogen, Genzyme, Novartis, Osmotica, Questcor, Roche, Synthon e Teva).

 

CARE-MS = Comparação da eficácia de Alentuzumabe e Rebif® para Esclerose Múltipla; TOPAZ = estudo de acompanhamento a longo prazo para pacientes com esclerose múltipla que completaram o estudo extensão de Alentuzumabe

 

Rebif® é marca registrada de Merck Serono Europe Ltd.

 

Apresentado no 35o Congresso do Comitê Europeu para Tratamento e Pesquisa em Esclerose Múltipla (ECTRIMS), realizado de 11 a 13 de setembro de 2019 em Estocolmo, na Suécia

 

Financiado pela Sanofi

REFERÊNCIAS

  1. ClinicalTrials.gov.

    Comparison of Alemtuzumab and Rebif® Efficacy in Multiple Sclerosis, Study One (CARE-MS I).

    ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00530348. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00530348. Acesso em: 27 out. 2019.

  2. ClinicalTrials.gov.

    Comparison of Alemtuzumab and Rebif® Efficacy in Multiple Sclerosis, Study Two (CARE-MS II).

    ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00548405. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00548405. Acesso em: 27 out. 2019.

  3. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Confavreux C, Fox EJ, Hartung HP, et al.; CARE-MS I investigators.

    Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial.

    Lancet. 2012 Nov 24;380(9856):1819-28.

  4. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, Cohen JA, Confavreux C, Fox EJ, et al.; CARE-MS II investigators.

    Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial.

    Lancet. 2012 Nov 24;380(9856):1829-39.

  5. Arroyo González R, Kita M, Crayton H, Havrdova E, Margolin DH, Lake SL, et al.; CARE-MS I and II Investigators.

    Alemtuzumab improves quality-of-life outcomes compared with subcutaneous interferon beta-1a in patients with active relapsing-remitting multiple sclerosis.

    Mult Scler. 2017 Sep;23(10):1367-76.

  6. ClinicalTrials.gov.

    An Extension Protocol for Multiple Sclerosis Patients Who Participated in Genzyme-Sponsored Studies of Alemtuzumab.

    ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00930553. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00930553. Acesso em: 27 out. 2019.

  7. ClinicalTrials.gov.

    Phase IIIB-IV Long-Term Follow-up Study for Patients Who Participated in CAMMS03409 (TOPAZ).

    ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02255656. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02255656. Acesso em: 27 out. 2019.

  8. Coles AJ, Cohen JA, Fox EJ, Giovannoni G, Hartung HP, Havrdova E, et al.; CARE-MS II and CAMMS03409 Investigators.

    Alemtuzumab CARE-MS II 5-year follow-up: Efficacy and safety findings.

    Neurology. 2017 Sep 12;89(11):1117-26.

  9. Ziemssen T, Thomas K.

    Alemtuzumab in the long-term treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: an update on the clinical trial evidence and data from the real world.

    Ther Adv Neurol Disord. 2017 Oct;10(10):343-59.

  10. Singer BA, Alroughani R, Broadley S, Eichau S, Hartung HP, Havrdova EK.

    Alemtuzumab improves clinical and MRI disease activity outcomes, including slowing of brain volume loss, in RRMS patients over 8 years: CARE-MS II follow-up (TOPAZ study).

    ECTRIMS Online Library. 2018: P913. Disponível em: https://onlinelibrary.ectrims-congress.eu/ectrims/2018/ectrims-2018/228756/barry.a.singer.alemtuzumab.improves.clinical.and.mri.disease.activity.outcomes.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Asearch%3Dtopaz. Acesso em: 27 out. 2019.

  11. Lemtrada [Bula do Produto].

    Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=9227092015&pIdAnexo=2901542. Acesso em: 27 out. 2019