Reforçando a importância do diagnóstico precoce da doença de Gaucher (DG) e do início o mais precoce possível da terapia de reposição enzimática (TRE), apresentamos a seguir um caso clínico com as respectivas nuances da evolução clínica, em uma demonstração do sucesso da abordagem precoce. 

Caso clínico 1 

G.F.S., paciente do sexo masculino, nascido em 05/09/1998, apresentava história de anemia desde a infância. O hemograma realizado aos 8 anos e 6 meses de idade apresentava hemoglobina (Hb) = 10 g/dL, glóbulos brancos totais = 5.600 células/mm3 e contagem de plaquetas = 56.000/mm3, além de fígado palpável a 3 cm do rebordo costal direito (RCD) e 9 cm de hepatimetria, baço palpável a 13 cm do rebordo costal esquerdo, ambos confirmados por ultrassom (hepatomegalia e esplenomegalia). Confirmou-se a suspeita de DG com a dosagem da atividade enzimática de β-glicosidase em leucócitos = 0,7 nmol/mg de proteína (faixa de normalidade entre 10 e 45 nmol/mg de proteína). O estudo genotípico confirmou heterozigose composta de duas variantes patogênicas no gene GBA: N370S/L444P; o paciente tem uma irmã heterozigota para L444P e dois irmãos heterozigotos para N370S. 

Iniciou-se tratamento com imiglucerase intravenosa, 50 UI/kg a cada 2 semanas. Apesar disso, o paciente apresentou evolução com baixa estatura e baixo peso, configurando-se déficit de crescimento. (Quadro 1 e Figura 1) 
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O déficit de crescimento fica ainda mais evidente quando observamos os gráficos de velocidade de crescimento com a referência de Tanner et al. (1976)2 (Figura 2) e o gráfico de índice de massa corporal (IMC), usando também a referência da Organização Mundial da Saúde (OMS)1 para o sexo masculino. (Figura 3) Em pouco tempo a dose foi ajustada para o valor máximo de 60 UI/kg a cada 2 semanas.
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Foram realizados raios X de fêmures, que demonstraram a presença de deformidade em frasco de Erlenmeyer, que já é considerada alteração esquelética secundária, irreversível com o tratamento. (Figura 4) 
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Também foi realizada ressonância nuclear magnética (RNM) de abdome, demonstrando-se aumento pronunciado do volume do fígado e do baço (hepatoesplenomegalia) e de coluna vertebral, com discreta infiltração de vértebras. (Figura 5) 
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Na investigação da densidade mineral óssea (DMO) por meio de absorciometria de raios X de duplo feixe (DXA, ou densitometria óssea), observamos que o paciente evoluiu com osteopenia (escore Z <-2,0) e melhorou ao longo do tratamento com a otimização da dose. (Figura 6) A osteopenia é o principal fator de risco da ocorrência de fraturas patológicas na idade adulta. 
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Evolução clínica e investigação da baixa estatura 
Como se pode verificar nos gráficos de crescimento, o paciente apresentava, aos 9 anos de idade, baixa estatura, o que configura insuficiência de crescimento e osteopenia na DXA, demonstrando comprometimento da saúde óssea. A dose de imiglucerase foi aumentada de 50 para 60 UI/kg a cada 2 semanas, observando-se boa resposta do tamanho do fígado (palpável então a 2 cm do rebordo costal direito), do baço (então a 5 cm do rebordo costal esquerdo) e hematológica (hemoglobina=11 g/dL, glóbulos brancos=4.900 células/mm3), embora as plaquetas ainda estivessem com contagem baixa (48.000 células/mm3). O paciente apresentava enzimas hepáticas levemente alteradas, com ALT (TGP)=10 UI/L e AST (TGO)=41 UI/L. A função renal estava totalmente normal. Ferritina=371 ng/mL (normal entre 28 e 397). 

A avaliação da idade óssea por método de Greulich-Pyle, feita aos 11 anos e 5 meses de idade, foi compatível com 09 anos ± 10,5 meses, ou seja, havia um pequeno atraso, compatível com a osteopenia. Cálcio total=8,6 mg/dL, fósforo inorgânico=6,0 mg/dL. Fosfatase alcalina=533 U/L (normal <645). 

Diagnosticou-se hipotireoidismo subclínico, mas se optou por não iniciar tratamento hormonal: T4 livre=1,4 em duas dosagens (normal=0,7-1,7ng/dL) e TSH=1,5 em 2009, 4,4 em 2010 e 4,85 em 2011 (normal=0,3-4 mUI/L). Dosagem de testosterona considerada normal (73 ng/dL, seria anormal se <20), o mesmo em relação a dosagens de FSH (0,7 µm/mL, normal de 0,7-15) e LH (<0,24 µm/mL, normal de 1,3 a 13). Vitamina B12=262 pg/mL (normal=174-878). 

Diante dessa investigação, considerou-se a possibilidade de deficiência de IGF1 (insulin-like growth factor 1), que é produzido pelo fígado e efetor periférico do hormônio de crescimento (GH); de fato, o valor inicial veio baixo, 62 ng/mL, o que, somado à osteopenia e ao atraso da idade óssea, justificava a insuficiência de crescimento.3,4 A imiglucerase foi mantida em dose máxima, 60 UI/kg a cada 2 semanas, associada à reposição de carbonato de cálcio (CaCO3), 500 mg de 12 em 12 horas, e de vitamina D, 5.000 UI/duas vezes por semana, na expectativa de normalização completa da função hepática e da saúde óssea.5 Seis meses após a primeira dosagem, o IGF1 subiu para 99 ng/mL (valor considerado normal), o que coincidiu com a recuperação do ritmo de crescimento e da DMO.3,4 (Figura 7) 
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Finalizando, oito anos após o início do tratamento, em 2014, o paciente apresentava hemoglobina normal para o sexo masculino (14,1 g/dL), leucócitos em limite inferior de normalidade (4.000 células/mm3), plaquetas normais (166.000/mm3) e redução significativa da hepatoesplenomegalia, confirmada por tomografia computadorizada (fígado com 1.059 cm3 e baço com 212 cm3 de volume). Ausência de queixas ósseas, sem dores nem crises, e ocorrência de crescimento dentro do alvo parental, 1,70 m de estatura (z-escore >-2). 

Hoje, em 2020, o paciente mantém infusões de 50 UI/kg a cada 2 semanas e é acompanhado por quadro psiquiátrico. Foram descartadas alterações neurológicas que pudessem configurar quadro de DG tipo 3, mas, por ser heterozigoto composto para L444P, é mantida vigilância neurológica. 

Discussão 
Dados do ICGG-Gaucher Registry de 2010, atualizados em 2014, demonstram que aproximadamente de 37% a 43% das crianças e adolescentes diagnosticados com DG apresentam déficit de crescimento. Essa condição pode ser causada e acompanhada de atraso do início do tratamento, especialmente pela demora no reconhecimento da chamada “doença óssea ativa”, que já existe desde que já exista um processo inflamatório desencadeado pelos lipídios bioativos na medula óssea.6 Também pode estar envolvido o comprometimento hepático com menor produção de IGF1 e menor hidroxilação da vitamina D pelo fígado,3,5 bem como doses e intervalos inadequados de imiglucerase durante o pico de massa da criança e do adolescente. 

O paciente do caso aqui descrito apresentava várias indicações de início precoce do tratamento, de acordo com as recomendações de Kaplan et al., 20137, a saber: anemia, leucopenia, plaquetopenia, hepatoesplenomegalia, alterações ósseas e insuficiência de crescimento, com baixa estatura. O início precoce e o aumento da dose de imiglucerase para 60 UI/kg/dia permitiu o processo de catch-up do ritmo de crescimento, o que aparentemente estava ligado aos baixos valores de IGF1, embora provavelmente fosse multifatorial.3,7 Os valores baixos de IGF1 provavelmente estão relacionados ao comprometimento hepático, mesmo que leve, e provavelmente se trata de uma alteração transitória, dependente da melhora da função hepática.3 Casos com insuficiência de produção de GH pela hipófise seriam bastante raros. 
Um estudo de Mikosch et al., 20095, descreveu deficiência sazonal de vitamina D em pacientes com DG na Inglaterra, condição correlacionada à densitometria óssea e que pode estar associada à deficiência de hidroxilação. A melhora da função hepática e a administração de vitamina D, combinadas, podem solucionar esse problema.3,5 Pode-se associar administração oral de cálcio, o que não é baseado em evidências, mas terapia adjuvante à doença esquelética.8 

Também pode estar envolvido o comprometimento hepático com menor produção de IGF1 e menor hidroxilação da vitamina D pelo fígado3,5

Claramente o início precoce do tratamento, logo após o diagnóstico, e a otimização da dose de imiglucerase permitiram a reversão do quadro visceral e hematológico e a normalização do processo de crescimento do paciente. 

REFERÊNCIAS

  1. World Health Organization − WHO.

    Growth reference data for 5-19 years [acesso em: 25 jun 2020].

    Disponível em: https://www.who.int/growthref/en/.

  2. Tanner JM, Whitehouse RH.

    Clinical longitudinal standards for height, weight, height velocity, weight velocity, and stages of puberty.

    Arch Dis Child. 1976;51(3):170-9.

  3. Rite S, Baldellou A, Giraldo P, Labarta JI, Giralt M, Rubio-Félix D, et al.

    Insulin-like growth factors in childhood-onset Gaucher disease.

    Ped Res. 2002;52(1):109-12.

  4. Bedogni G, Giannone G, Maghnie M, Giacomozzi C, Di Iorgi N, Pedicelli S, et al.

    Serum insulin-like growth factor-I (IGF-I) reference ranges for chemiluminescence assay in childhood and adolescence.

    Data from a population of in− and out−patients. Growth Horm IGF Res. 2012;22(3-4):134-8.

  5. Mikosch P, Reed M, Stettner H, Baker R, Mehta AB, Hughes DA.

    Patients with Gaucher disease living in England show a high prevalence vitamin D insufficiency with correlation to osteodensitometry.

    Mol Genet Metab 2009;96(3):113-20.

  6. Mikosch P, Hughes D.

    An overview on bone manifestations in Gaucher disease.

    Wien Med Wochenschr. 2010;160(23-24):609-24.

  7. Kaplan P, Baris H, Meirleir LD, Di Rocco M, El-Beshlawy A, Huemer M, et al.

    Revised recommendations for the management of Gaucher disease in children.

    Eur J Pediatr. 2013;172(4):447-58.

  8. Hughes D, Mikosch P, Belmatoug N, Carubbi F, Cox TM, Goker-Alpan O, et al.

    Gaucher disease in bone: from pathophysiology to practice.

    J Bone Miner Res. 2019;34(6):996-1013.