1. INTRODUÇÃO

 

A mucopolissacaridose I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva, progressiva, resultante da deficiência de α-L-iduronidase (IDUA), enzima lisossômica responsável pela degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs). Sua incidência estimada é de 1/100.000 nascidos vivos. Os fenótipos são variados, indo de grave (síndrome de Hurler) a atenuada (síndromes de Hurler-Scheie e Scheie) e, se não tratada, pode resultar em complicações incapacitantes e morte prematura.1

 

O acúmulo progressivo de GAGs nos lisossomos resulta em alterações patológicas contínuas que acabam por afetar a qualidade de vida.2 Estes depósitos lisossomais acontecem em vários órgãos, afetando o tecido conjuntivo, vias aéreas superiores e pulmões, ossos e articulações, sistema nervoso central e periférico, coração, fígado, olhos e ouvidos.3 

 

Assim, o diagnóstico e tratamento precoces, antes do aparecimento de complicações irreversíveis, podem retardar ou estabilizar as manifestações da doença e contribuir para uma melhor evolução.1,4-6

 

2. QUANDO SUSPEITAR DE MPS I?

 

A suspeita de MPS I deve ocorrer em indivíduos que apresentarem a combinação de pelo menos dois dos seguintes sinais e sintomas:4

  • Características faciais sugestivas de doença lisossômica (face de “depósito”);
  • Otite média e infecções respiratórias superiores precoces e de repetição;
  • Hérnia inguinal ou umbilical, especialmente se ambas e em crianças;
  • Hepatoesplenomegalia;
  • Alterações esqueléticas ou articulares (disostose múltipla, giba, limitação da amplitude de movimento das articulações);
  • Mãos em garra;
  • Opacificação bilateral da córnea;
  • Síndrome do túnel do carpo em crianças;
  • Irmão de qualquer sexo com MPS I.

Contudo, os achados clínicos variam de acordo com a gravidade da doença e, por si só, não são diagnósticos.4

3. COMO INVESTIGAR A SUSPEITA DE MPS I?

 

A suspeita clínica da MPS I deve ser seguida pela investigação laboratorial que pode ser feita pelos seguintes métodos:

 

3.1. AVALIAÇÃO DE GLICOSAMINOGLICANOS URINÁRIOS


Podemos avaliar a excreção de GAGs na urina de maneira quantitativa (por espectrofotometria) ou de forma qualitativa, através da identificação e dosagem de heparan e dermatan sulfato (por meio de cromatografia ou eletroforese).4


Esses são testes de triagem sensíveis, mas inespecíficos para a MPS I. Podem ocorrer resultados falso-negativos, especialmente se a urina estiver muito diluída,6 assim como  falsos-positivos devido à interação com outras moléculas.7 Assim, a ocorrência de níveis normais não é motivo suficiente para descartar o diagnóstico em um paciente com um quadro clínico sugestivo; e a presença de anormalidades detectadas em um ou ambos os métodos sugerem a presença provável de algum tipo de MPS, com necessidade de realização de exames adicionais.4


Além disso, a quantificação de GAGs urinários também é utilizada para monitorização do tratamento da MPS I, uma vez que, durante o tratamento, ocorre a diminuição da excreção dessas moléculas.4

 

3.2. AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ENZIMÁTICA

 

O diagnóstico definitivo da MPS I é baseado na atividade ausente ou deficiente (abaixo de 10% do limite inferior da normalidade) da enzima L-iduronidase (IDUA) em fibroblastos, leucócitos, plasma ou sangue em papel filtro (Figura 1).4,7

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/07/como-diagnosticar-a-mucopolissacaridose-do-tipo-i-exames-diagnosticos/IMAG1_sem_fundo-mucopolissacaridose.ashx?w=1404&hash=F95DCD3FA437AF38760048D46614E562
Figura 1. Medida da atividade enzimática IDUA para confirmação do diagnóstico. (Criada a partir de informações de: Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Mucopolissacaridose do tipo I. Portaria Conjunta nº 12 de 11 de abril de 2018. Ministério da Saúde; e de  Muenzer J et al. Pediatrics. 2009 Jan;123(1):19-29.4,6)

 

Entretanto, como achado único, esta avaliação não é suficiente para confirmar o diagnóstico, devido à possibilidade de ocorrência de pseudodeficiência (presença de atividade diminuída da enzima em indivíduo normal, devido a questões metodológicas no ensaio). Assim, é necessário avaliar os resultados em conjunto com a dosagem de GAGs urinários e/ou testes genéticos. A Figura 2 apresenta um fluxograma com sugestões sobre a interpretação dos resultados dos exames laboratoriais.4

 

3.3. AVALIAÇÃO GENÉTICA

 

A maior importância da genotipagem é a identificação, em idade precoce, daqueles indivíduos que apresentarão a forma grave da doença.4

 

Os testes genéticos permitem a detecção das mutações no gene IDUA, fator etiológico da MPS I, sendo conhecidas ao redor de 250 alterações do gene IDUA.4

 

Entre as mutações conhecidas, a W402X e Q70X são descritas como alelos nulos (null), estando associadas à produção indetectável da proteína IDUA, e têm sido associadas à forma grave da doença, a Síndrome de Hurler.8

 

Na população brasileira as duas mutações mais prevalentes são P533R e W402X, que representam mais de 60% dos alelos mutados. Entretanto, os dados disponíveis nessa população até o momento não permitem estabelecer uma correlação genótipo-fenótipo.9

 

Segue, abaixo, um fluxograma que demonstra o caminho a ser percorrido para chegar ao diagnóstico e MPS I.4,10

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/07/como-diagnosticar-a-mucopolissacaridose-do-tipo-i-exames-diagnosticos/IMAG2_sem_fundo-mucopolissacaridose.ashx?w=1700&hash=4AE9D3B4611A2E465E0B9B0C20C18494

Figura 2. Fluxograma para a confirmação diagnóstica de MPS I. (Adaptado de Franco JSF. São Paulo: Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; 2015;10 e Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Mucopolissacaridose do tipo I. Portaria Conjunta nº 12 de 11 de abril de 2018. Ministério da Saúde; 2018.4)

 

*Na avaliação de GAGs urinários, podem ocorrer resultados falso-negativos (ex.: no caso da urina estar diluída),6 assim como falsos-positivos (devido à interação com outras moléculas).8 Assim, níveis normais ou aumentados isoladamente não são suficientes para descartar ou confirmar o diagnóstico, havendo necessidade de realização de exames adicionais.4

 

4. AVALIAÇÕES INICIAIS

 

Existem alguns exames que podem ser feitos para dar início à investigação da doença (Tabela 1).4

 

Tabela 1. Avaliações para seguimento clínico dos pacientes com mucopolissacaridose do tipo I.

-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/07/como-diagnosticar-a-mucopolissacaridose-do-tipo-i-exames-diagnosticos/Graph03-v2.ashx?w=1700&hash=8E956850625BB2421CB3FB71132C42EE

GAGs: glicosaminoglicanos; RNM: ressonância magnética; CVF: capacidade vital forçada; VEF1: volume expiratório forçado no primeiro segundo. (Adaptado de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Mucopolissacaridose do tipo I. Portaria Conjunta nº 12 de 11 de abril de 2018. Ministério da Saúde; 2018.4)

 

5. CONCLUSÕES

 

Os exames laboratoriais (níveis urinários de GAGs e atividade enzimática), embora muito úteis para a confirmação diagnóstica, não conseguem detectar pequenas diferenças na atividade enzimática residual, não sendo utilizados para prever a gravidade da doença.11 Por outro lado, a avaliação molecular é muito importante para caracterizar a doença, descartar pseudodeficiência e, em alguns casos, ajuda na predição do fenótipo.12

 

Após o diagnóstico, informações como a idade de início dos sintomas, a presença de duas mutações nulas e de características clínicas específicas (como presença de gibbus e atraso no desenvolvimento) são úteis para uma classificação mais precisa de doença quanto à sua provável evolução.8

 

O diagnóstico precoce da MPS I e o início do tratamento são extremamente importantes, pois melhoram a evolução clínica do paciente e reduzem as complicações causadas pela doença, estando associados a resultados substancialmente melhores.5

REFERÊNCIAS

  1. Bruni S, Lavery C, Broomfield A.

    The diagnostic journey of patients with mucopolysaccharidosis I: A real-world survey of patient and physician experiences.

    Mol Genet Metab Rep. 2016; 8:67-73.

  2. Colmenares-Bonilla D, Colin-Gonzalez C, Gonzalez-Segoviano A et al.

    Diagnosis of Mucopolysaccharidosis Based on History and Clinical Features: Evidence from the Bajio Region of Mexico.

    Cureus. 2018 Nov; 10(11): e3617.

  3. Boffi L, Russo P, Giuseppe Limongelli G.

    Early diagnosis and management of cardiac manifestations in mucopolysaccharidoses: a practical guide for paediatric and adult cardiologists.

    Ital J Pediatr. 2018; 44(Suppl 2): 122.

  4. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Mucopolissacaridose do tipo I.

    Portaria Conjunta nº 12 de 11 de abril de 2018. Ministério da Saúde.

    Disponível em: https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2018/abril/18/Portaria-Conjunta-PCDT-MPS-I--18-04-2018.pdf . Acesso em: 27 Mar 2020.

  5. Martins AM, Lindstrom K, Kyosen SO et al.

    Short stature as a presenting symptom of attenuated Mucopolysaccharidosis type I: case report and clinical insights.

    BMC Endocr Disord. 2018;18(1):83.

  6. Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA.

    Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines.

    Pediatrics. 2009;123(1):19-29.

  7. Stapleton M, Arunkumarab N, Kubaski F et al.

    Clinical presentation and diagnosis of mucopolysaccharidoses.

    Molecular Genetics and Metabolism. 2018; 125(1-2):4-17.

  8. Giugliani R, Federhen A, Rojas MVM.

    Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment.

    Genet Mol Biol. 2010 Oct-Dec; 33(4): 589–604.

  9. Pereira VG, Martins AM, Micheletti C, D'Almeida V.

    Mutational and oxidative stress analysis in patients with mucopolysaccharidosis type I undergoing enzyme replacement therapy.

    Clin Chim Acta. 2008 Jan;387(1-2):75-9.

  10. Franco JSF.

    Avaliação clínico-laboratorial dos pacientes com Mucopolissacaridose tipos I, II e VI em Terapia de Reposição Enzimática (TER) [dissertação].

    São Paulo: Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; 2015.

  11. Pastores GM, Arn P, Beck M et al.

    The MPS I registry: Design, methodology, and early findings of a global disease registry for monitoring patients with mucopolysaccharidosis type I.

    Mol Genet Metabol. 2007;91:37–47. 12. Kubaski F, Poswar FO, Michelin-Tirelli K et al. Diagnosis of Mucopolysaccharidoses. Diagnostics. 2020; 10(3):172.

  12. Kubaski F, Poswar FO, Michelin-Tirelli K et al.

    Diagnosis of Mucopolysaccharidoses.

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