1. INTRODUÇÃO

 

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença de depósito lisossômica recessiva e progressiva, causada pela atividade deficiente da enzima alfa-L-iduronidase (IDUA), responsável pela clivagem dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan sulfato e dermatan sulfato. Em decorrência da sua atividade diminuída, há acúmulo destes GAGs no interior dos lisossomos, levando a danos progressivos em vários tecidos, o que vai levar às várias manifestações clínicas dessa doença.1 

 

Há diferentes formas de manejo da MPS I, mesmo não existindo um tratamento curativo.1 Dentre elas, encontra-se a terapia de reposição enzimática com laronidase (IDUA humana recombinante; Aldurazyme®), indicada para pacientes com as formas moderada e grave da MPS I (síndrome de Hurler e Hurler-Scheie) e para pacientes com a forma leve (síndrome de Scheie) que apresentam sintomas de moderados a graves. Também pode ser indicado o transplante de células-tronco hematopoiéticas, com ou sem laronidase associada, para pacientes com MPS I grave até 2 anos de idade.2 Além disso, durante o acompanhamento, muitas vezes são necessárias intervenções para correções de alterações fenotípicas (como cirurgias para correção de hérnias).1

 

Nessa matéria vamos aprofundar a discussão sobre as evidências quanto à terapia de reposição enzimática (TRE), que na MPS I é realizada com a administração periódica intravenosa de laronidase.3

 

A laronidase é uma proteína análoga à α-iduronidase humana, produzida por engenharia genética. A TRE com laronidase foi aprovada para o tratamento de pacientes nos Estados Unidos e na Europa em 2003, e no Brasil em 2005,3 estando disponível através do Sistema Único de Saúde (SUS), desde 2018.4 

 

2. TERAPIA DE REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA (TRE) COM LARONIDASE

 

A laronidase é indicada a pacientes com as formas Hurler e Hurler-Scheie da doença Mucopolissacaridose I (MPS I), e a pacientes com a forma Scheie que apresentam sintomas de moderados a graves.5

 

O mecanismo de ação da enzima alfa-l-iduronidase humana recombinante (Laronidase), princípio ativo do medicamento Aldurazyme®, envolve sua absorção pelos lisossomos, aumentando a capacidade de catabolização dos glicosaminoglicanos (heparan e dermatan sulfatos) e, consequentemente, diminuindo os sintomas da doença.5

 

Abaixo estão recomendações práticas sobre a posologia de ALDURAZYME®:5

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3. EFICÁCIA DO ALDURAZYME® 

 

3.1. Eficácia em pacientes com MPS I

 

A eficácia da laronidase na MPS I foi estabelecida em quatro grandes ensaios clínicos, envolvendo 100 pacientes com 6 meses, ou mais, e em mais de 10 anos de experiência pós-comercialização, incluindo dados coletados através de relatórios de casos publicados e séries de casos, bem como MPS I Registry, um grande banco de dados observacional que inclui dados de mais de 1000 pacientes com MPS I em todo o mundo.6-13 

 

Wraith et al (2004) conduziram um estudo clínico duplo-cego, placebo controlado, com 45 pacientes randomizados, sendo 22 pacientes do braço laronidase 0,58 mg⁄kg (100 U/kg) e 23 do braço placebo. Os pacientes foram acompanhados por 26 semanas e, ao final, foi demonstrado que a laronidase foi capaz de melhorar os seguintes parâmetros:7 

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Na figura abaixo é possível observar a evolução de três destes parâmetros ao longo do estudo.7
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Figura 1. Terapia de reposição enzimática para mucopolissacaridose I. A. CVF: capacidade vital forçada. B. Variação média na distância percorrida em metros no teste de caminhada de 6 minutos. C. Nível de GAG urinário. GAG: Glicosaminoglicanos. [Adaptado de Wraith JE et al. J Pediatr. 2004;144(5):581–588].7

 

3.2. Eficácia a longo prazo

 

Devido aos bons resultados observados no grupo que recebeu a reposição enzimática, ao completarem esta primeira fase, todos os 45 pacientes foram incluídos em um estudo de extensão aberto que durou 3,5 anos e avaliou a segurança e eficácia a longo prazo da laronidase em pacientes com mucopolissacaridose I atenuada (84% com fenótipo de Hurler-Scheie e 16% de Scheie). Como encontrado em estudos anteriores, a TRE levou à melhora em vários indicadores, como mostrado na Figura 2.8 

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Figura 2. Evolução de indicadores clínicos da MPS I no estudo de extensão de 3,5 anos com laronidase. [Adaptada de Clarke LA et al. Pediatrics. 2009.]8

 

Uma metanálise corroborou esses dados, identificando melhora significativa nos níveis urinários de glicosaminoglicanos [alteração média -65,5 μg/mg de creatinina (IC95% -68,8, -62,3)], tamanho do fígado [alteração média -31,03% (IC95% -36,1, -25,9)], índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) [alteração média -1,8 (IC95% -2,32, -0,25)] e, entre outros dados, foi também descrito evidência de benefício da laronidase na flexão do ombro.1

 

Portanto, pode-se concluir que a laronidase:

  • Retarda a progressão da doença;
  • Estabiliza a capacidade vital forçada (CVF);
  • Melhora alguns aspectos da doença cardíaca e hepática.

O diagnóstico e a terapia precoce são cruciais para alcançar os melhores resultados do tratamento, pois a TRE com laronidase demonstrou impedir o desenvolvimento de algumas manifestações clínicas, como também retardar a progressão de sintomas existentes.14,15

 

4. SEGURANÇA DO ALDURAZYME® 

 

A segurança e a tolerabilidade da laronidase são sustentadas por mais de 10 anos de experiência clínica em mais de 1000 pacientes.7-13 

  • A laronidase é bem tolerada e possui um perfil de segurança favorável para todas as idades e fenótipos.1,8,14
  • Em geral, os pacientes tratados com laronidase em ensaios clínicos experimentaram pelo menos um evento adverso; no entanto, a maioria dos eventos adversos foi leve ou moderada e foi o resultado da doença subjacente e não do tratamento.1
  • As reações adversas mais comuns relatadas com a laronidase são reações associadas à infusão. Estes podem ser melhorados diminuindo a taxa de infusão ou usando anti-histamínicos ou anti-inflamatórios pré-tratamento. As reações associadas à infusão são geralmente leves, fáceis de gerenciar e diminuem acentuadamente após 6 meses de tratamento.1,5,8

As reações adversas, associadas à infusão, mais frequentemente relatadas nos estudos foram:5 

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Os pacientes também podem desenvolver anticorpos contra a laronidase, tendo sido relatado em um estudo que 93% dos indivíduos se tornaram soropositivos, embora 29% dos pacientes tenham sido soronegativos em sua última avaliação.8 

 

Segundo uma meta-análise realizada em 2017, não foi encontrada associação entre a presença de anticorpos e o desenvolvimento de eventos adversos ou a redução do efeito do tratamento.1

 

A TRE é contraindicada em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, a não ser que seja absolutamente indispensável. Pacientes terminais também não devem receber TRE e nem aqueles portadores de uma doença grave associada, cujo prognóstico não será alterado devido ao uso da TRE.3

5. CONSIDERAÇÕES FINAIS 

  • A laronidase é indicada a pacientes com as formas Hurler e Hurler-Scheie da doença Mucopolissacaridose I (MPS I) e a pacientes com a forma Scheie que apresentam sintomas de moderados a graves.5
  • Aldurazyme® é uma enzima exógena, absorvida pelos lisossomos e que aumenta o catabolismo de GAGs.3
  • Estudos demonstram que Aldurazyme® melhora a excreção urinária de GAGs, índice de massa de VE, hepatomegalia, CVF, teste de caminhada de 6min e mobilidade articular).1,8
  • Aldurazyme® é bem tolerada e possui um perfil de segurança favorável para todas as idades e fenótipos de MPS I.1

REFERÊNCIAS

  1. Dornelles AD, Artigalás O, da Silva AA et al.

    Efficacy and safety of intravenous laronidase for mucopolysaccharidosis type I: A systematic review and meta-analysis.

    PLoS One. 2017;12(8):e0184065.

  2. Martins AM, Lindstrom K, Kyosen SO et al.

    Short Stature as a Presenting Symptom of Attenuated Mucopolysaccharidosis Type I: Case Report and Clinical Insights.

    BMC Endocr Disord. 2018; 18(1):83.

  3. Giugliani R, Federhen A, Rojas MVM et al.

    Terapia de reposição enzimática para as mucopolissacaridoses I, II e VI: Recomendações de um grupo de especialistas brasileiros.

    Rev. Assoc. Med. Bras. 2010;56(3).

  4. Ministério da Saúde.

    SUS ofertará novos medicamentos para doenças raras.

    2018. Disponível em: https://www.saude.gov.br/noticias/agencia-saude/45002-sus-ofertara-dois-novos-medicamentos-para-tratamento-de-doencas-raras. Acesso em: 17/03/2020.

  5. Bula do Aldurazyme.

    Aprovada pela Anvisa em 10/06/2019.

  6. Beck M, Arn P, Giugliani R et al.

    The natural history of MPS I: global perspectives from the MPS I Registry.

    Genet Med. 2014;16(10):759-65.

  7. Wraith JE, Clarke LA, Beck M et al.

    Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis I: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, multinational study of recombinant human alpha-L-iduronidase (laronidase).

    J Pediatr. 2004;144(5):581–588.

  8. Clarke LA, Wraith JE, Beck M.

    Long-term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidosis I.

    Pediatrics. 2009 Jan;123(1):229-40.

  9. Giugliani R, Rojas VM, Martins AM et al.

    A dose-optimization trial of laronidase (Aldurazyme) in patients with mucopolysaccharidosis I.

    Mol Genet Metab. 2009;96(1):13-19.

  10. Kakkis ED, Muenzer J, Tiller GE et al.

    Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis type I.

    N Engl J Med. 2001;344(3):182-188.

  11. Sifuentes M, Doroshow R, Hoft R et al.

    A follow-up study of MPS I patients treated with laronidase enzyme replacement therapy for 6 years.

    Mol Genet Metab. 2007;90(2):171-180.

  12. Wraith JE, Beck M, Lane R et al.

    Enzyme replacement therapy in patients who have mucopolysaccharidosis I and are younger than 5 years: results of a multinational study of recombinant human α-L-iduronidase (laronidase).

    Pediatrics. 2007;120(1):e37-e46.

  13. Pastores G, Arn P, Beck M et al.

    The MPS I registry: design, methodology, and early findings of a global disease registry for monitoring patients with mucopolysaccharidosis type I.

    Mol Genet Metab. 2007;91(1):37-47.

  14. Ru MH, Boelens JJ, Das AM et al.

    Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure.

    Orphanet J Rare Dis. 2011; 6: 55.

  15. Laraway S, Mercer J, Jameson E et al.

    Outcomes of Long-Term Treatment with Laronidase in Patients with Mucopolysaccharidosis Type I.

    J Pediatr. 2016 Nov;178:219-226.e1.