Associação AINE mais IBP: ação anti-inflamatória e proteção gastrointestinal 

A utilidade clínica dos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) no cotidiano do reumatologista é diversificada, embora complexa. Essa classe de fármacos apresenta significativa diferença em termos de eficácia e perfis de segurança, por isso é muito importante usar a evidência científica e o raciocínio clínico na prescrição adequada dos diversos agentes terapêuticos que a compõem. O reumatologista utiliza os AINEs em cenários clínicos diferentes, que incluem a osteoartrite, a artrite reumatoide e as espondiloartrites. Nas espondiloartrites axiais, por exemplo, o uso continuado de AINEs melhora os sintomas e pode impedir a progressão radiográfica na coluna vertebral.1,2 

O uso de AINEs é uma estratégia recomendada como medida terapêutica inicial em pacientes com formas axiais da doença, uma vez que produz melhora significativa da dor, da atividade da doença (índice BASDAI) e da função (índice BASFI) nesse cenário clínico.2 Uma vez que a maioria dos pacientes com espondiloartrites é em geral jovem, o uso prolongado de AINEs é habitualmente bem tolerado. Já foi bem reconhecido que o uso de AINEs de diferentes classes pode associar-se a eventos adversos variados quando esses agentes são utilizados por longos períodos. Por outro lado, os pacientes com osteoartrite primária apresentam média de idade mais elevada e maior número de comorbidades, o que os torna mais suscetíveis a eventos adversos relacionados ao trato gastrointestinal e ao sistema cardiovascular. A segurança gastrointestinal e cardiovascular representa dois aspectos primordiais a considerar na prescrição de AINEs.3 

O principal mecanismo de ação dos AINEs é a inibição da biossíntese de prostanoides pela via da ciclo-oxigenase (COX).2-5 Duas isoformas de COX, de estruturas e funções biológicas distintas, são descritas. A COX‐1 é uma isoenzima constitutiva que tem papel importante em muitos processos fisiológicos, inclusive a citoproteção da mucosa gastrointestinal e a manutenção da homeostase renal.3,5 A expressão da COX‐2 é, por sua vez, geralmente induzível e catalisa a produção de prostaglandinas em condições inflamatórias.3,5 Por um lado, a inibição da COX-1 promove a diminuição da proteção da mucosa gastrointestinal;5 por outro, o bloqueio da COX-2 ocasiona a diminuição de prostaciclina e o aumento de tromboxano, com o consequente desequilíbrio da interação plaqueta-endotélio.5,6 

A evidência de maior risco de eventos adversos cardiovasculares em um estudo controlado com placebo resultou na retirada do mercado do inibidor seletivo de COX-2 rofecoxibe em 2004.7 Com base em um pequeno número de eventos, os resultados de outro estudo também sugeriram a associação entre eventos adversos cardiovasculares e o uso de celecoxibe, em doses mais altas.8 

O celecoxibe foi mantido no mercado, mas atualmente seu uso é recomendado nas doses mais baixas possíveis e pelo menor tempo necessário.6 Em atualização para clínicos da American Heart Association a respeito do uso de AINEs, Elliot Antman et al. revisitaram o tema e reforçaram essa recomendação.6 Os autores estabeleceram que, na seleção de um analgésico ou AINE, a doença de base e as características do paciente devem ser consideradas.

As condições inflamatórias necessitarão do efeito dos AINEs, enquanto as queixas musculoesqueléticas de natureza mecânica ou degenerativa poderão responder bem ao uso de analgésicos simples.6 A presença de comorbidades e as experiências prévias com as medicações são fatores igualmente importantes.6 A opção inicial recomendada para alívio da dor seria o emprego de paracetamol.6 Os autores reiteram ainda que deve haver precaução com doses elevadas de paracetamol devido ao risco de hepatotoxicidade.6 Além disso, por inibir fracamente a COX-1 e a COX-2 e moderadamente a produção de prostaglandina, o paracetamol poderia estar associado com maior risco de eventos cardiovasculares, embora o tema seja ainda ponto de intensa discussão.9,10 

Quando há necessidade de doses elevadas de analgésicos ou caso a manutenção de doses elevadas não seja possível no longo prazo, temos a opção de utilizar AINEs. O desafio do médico assistente é obter os benefícios anti-inflamatórios e analgésicos das medicações enquanto previne eventos adversos gastrointestinais ou cardiovasculares. Principalmente no caso dos pacientes com doença aterosclerótica estabelecida ou daqueles que apresentam risco de doença coronariana isquêmica, devemos utilizar os agentes farmacológicos de menor risco cardiovascular – os AINEs não seletivos. 

A associação de inibidores da bomba de prótons na prescrição de AINEs é recomendada na prevenção de complicação dispéptica associada a essas medicações nos pacientes de risco: idade acima de 65 anos, doses elevadas de AINE, história prévia de doença ulcerosa e uso concomitante de ácido acetilsalicílico ou de anticoagulante.11 

Pertencente ao grupo do ácido propiônico, o cetoprofeno é um AINE derivado do ácido arilcarboxílico de excelente perfil de analgesia e ação anti-inflamatória por causa de sua ação central e periférica.12 Profenid® Protect constitui-se em uma relevante opção terapêutica por aliar 200 mg de cetoprofeno com 20 mg de omeprazol — combinação do perfil cardiovascular favorável e da proteção do inibidor da bomba de prótons contra complicações e sangramento gastrointestinal.13,14 A utilização de um AINE não seletivo em associação a um inibidor da bomba de prótons se mostrou tão segura para o trato gastrointestinal alto quanto o uso de inibidor seletivo da COX-2, que não é isento de evento adverso gastrointestinal e se associa com maior risco cardiovascular.12,13,15 

Um estudo holandês publicado em 2008 revelou significativa redução de eventos gastrointestinais induzidos por AINEs em pacientes com artrite reumatoide.16 Os achados sugerem que a adesão mais rigorosa às diretrizes de prevenção da gastropatia induzida por AINEs, incluindo-se o uso de inibidores da bomba de prótons, a erradicação de Helicobacter pylori e o melhor tratamento da doença reumatoide, seja a responsável pelo significativo declínio da incidência dessa complicação.16,17 

Do ponto de vista cardiovascular, é interessante reservar o uso de um inibidor específico da COX-2 aos pacientes que apresentam risco elevado de sangramento gastrointestinal, como aqueles que têm história de hemorragia gastrointestinal;11 nesses casos, o agente deve ser utilizado em doses mais baixas e pelo menor tempo possível.6 Aos pacientes que fazem uso concomitante de ácido acetilsalicílico e de inibidor seletivo da COX-2, recomenda-se a associação de um inibidor da bomba de prótons.17
Finalmente enfatizamos que o cetoprofeno é uma escolha interessante em cenários clínicos comuns aos reumatologistas devido a seu perfil de eficácia, somado à comodidade posológica de sua apresentação, com associação a um inibidor de bomba de prótons (IBP). O uso de Profenid® Protect em dose única diária pode garantir maior adesão ao tratamento e eficácia na melhora da dor, além de prevenir possíveis eventos adversos gastrointestinais. Um estudo recente mostrou que apenas três em cada dez pacientes idosos recebem gastroproteção com IBPs quando iniciam o tratamento com AINEs não seletivos, a despeito de estar usando glicocorticoide.18 Se contarmos com a posologia favorável de Profenid® Protect, esse fator poderá minimizar o problema, favorecendo o perfil de segurança. 
Prevenção de complicações gastrointestinais causadas pelo uso de anti-inflamatórios não esteroides: associação com inibidor de bomba protônica

INTRODUÇÃO

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) estão entre os fármacos mais utilizados em todo o mundo em diferentes situações, como osteoartrose, artrite reumatoide, dores musculares, cefaleia e outras.1-4

Os AINEs atuam na inibição da enzima ciclo-oxigenase.2,3 As prostaglandinas produzidas pela enzima ciclo-oxigenase (COX), especialmente a COX-2, são responsáveis pelo processo inflamatório e sua inibição associa-se à redução da inflamação.2,3 Entretanto, as prostaglandinas produzidas pela COX-1 têm efeito protetor sobre a mucosa gástrica, mantendo sua integridade pela formação da barreira mucosa contra agentes agressores.2 A inibição da COX-1 por AINEs, portanto, compromete a barreira mucosa, aumentando o risco de lesão gastrointestinal.2,3

A ocorrência de efeitos adversos gastrointestinais com o uso de AINEs é bem conhecida e inclui dispepsia, náusea, gastrite e úlcera gastroduodenal, bem como suas complicações, sangramento e perfuração.

Esses efeitos adversos associam-se a morbidade e mortalidade significativas,2 particularmente relacionadas ao perfil clínico do paciente. Apesar disso, estratégias de proteção gástrica em pacientes em uso de AINEs são subutilizadas.5 Outro problema na prevenção de complicações é a baixa aderência à terapia para proteção gástrica em pacientes em uso de AINEs,6,7 o que aumenta o risco de complicações.6,8

Fatores de risco de complicações gastrointestinais associadas ao uso de AINEs

A presença de alguns fatores, descritos na tabela 1, aumenta o risco de complicações gastrointestinais.4,9-11
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Proteção gastrointestinal

A melhor estratégia de proteção gástrica consiste em evitar o uso indiscriminado ou desnecessário de AINEs. Entretanto, diversas condições patológicas necessitam de uso adequado, algumas por tempo prolongado, desses medicamentos para melhora clínica dos pacientes e preservação da sua qualidade de vida.2 

Recomenda-se, sempre que possível, evitar o uso concomitante de medicamentos que aumentem o risco de efeitos adversos no trato gastrointestinal, particularmente corticosteroides, anticoagulantes e ácido acetilsalicílico.2 Embora a utilização de anti-inflamatórios COX-2 seletivos possa reduzir o risco de agressão ao trato digestório, deve-se considerar sua limitação relacionada à cardiotoxicidade associada.2-4,10

Diante das limitações descritas anteriormente, o uso concomitante de AINE com um fármaco gastroprotetor é uma escolha racional e permite que o tratamento com AINE seja efetuado com dosagens adequadas, que mantenham seus efeitos terapêuticos.2,3

Entre as opções para a proteção gástrica, podem ser utilizados inibidores da bomba protônica (IBPs), antagonistas H2 ou misoprostol. O uso de antagonistas H2 não se mostrou eficiente na proteção de úlceras gástricas, apesar de ter diminuído a incidência de úlceras duodenais.12,13

O uso de sucralfato também não se demonstrou eficaz na prevenção de lesões gástricas ou duodenais associadas ao uso de AINEs.14,15

O misoprostol empregado como gastroprotetor parece diminuir a ocorrência de complicações gastrointestinais, porém seu uso é limitado pela baixa tolerabilidade, principalmente devido à ocorrência de diarreia e à necessidade de múltiplas doses diárias, fator capaz de reduzir a aderência à terapêutica.16-20
 
Os IBPs são os fármacos de escolha para a proteção gastrointestinal durante o uso de AINEs.11,21 Diversos estudos demonstram que a administração de um IBP concomitantemente ao AINE diminui sintomas gastrointestinais e a ocorrência de úlceras pépticas e de complicações gastrointestinais.22-35

Os IBPs mostram-se eficazes na prevenção de efeitos adversos gastrointestinais causados por AINEs.22-35

Em dois estudos, pacientes com osteoartrose ou artrite reumatoide que tiveram úlcera induzida por AINEs cicatrizada foram randomizados para receber omeprazol, misoprostol, ranitidina ou placebo.20,35 O omeprazol demonstrou maior eficácia na prevenção de novas úlceras quando comparado à ranitidina, ao misoprostol e ao placebo.20,35

Regula et al.34 compararam o omeprazol 20 mg/dia com o pantoprazol 20 e 40 mg/dia durante seis meses em um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego que incluiu 595 pacientes com doenças reumatológicas em uso de AINE e pelo menos um fator de risco de lesão gastrointestinal COM RESULTADOS SIMILARES.34

Scheiman et al.23 realizaram dois estudos multicêntricos, randomizados e duplos-cegos que incluíram mais de 1.400 pacientes em uso diário de AINE.23 Os participantes foram randomizados para receber esomeprazol (20 ou 40 mg/dia) ou placebo por seis meses.23 

O esomeprazol foi mais eficaz que o placebo na prevenção de lesões gastrointestinais, com taxas de sucesso de aproximadamente 95%, taxas essas semelhantes às obtidas com o omeprazol e o pantoprazol no estudo de Regula et al.23,34

Avaliação do lansoprazol, em doses de 15 e 30 mg/dia, na prevenção de úlceras gástricas em pacientes em uso de AINE, obteve taxa de sucesso entre 80% e 82%.29 Esse resultado foi inferior ao observado nos estudos com omeprazol, pantoprazol ou esomeprazol, embora não tenham sido feitas comparações diretas do lansoprazol com esses fármacos.23,29,34

Dessa forma, os IBPs mostram-se eficazes na prevenção de efeitos adversos gastrointestinais causados por AINEs.22-35

Associação fixa de cetoprofeno com omeprazol


Pacientes em uso de AINE apresentam baixa aderência à terapia com fármacos gastroprotetores preventivos; o índice de abandono da gastroproteção pode chegar a 61%.6,7 Esses pacientes que não aderem à terapia apresentam risco 2,5 vezes maior de efeito adverso gastrointestinal.6

Ressalta-se, assim, que o desenvolvimento de um AINE em associação com um fármaco gastroprotetor, em uma única cápsula, pode aumentar a aderência terapêutica e, assim, melhorar a proteção gástrica.2 A associação de cetoprofeno de liberação prolongada ao omeprazol foi a primeira associação fixa de um AINE com um IBP, considerada segura e eficaz.2

Conclusão

É importante a prevenção de efeitos adversos gastrointestinais em pacientes em uso de AINE, especialmente naqueles com fatores de risco de complicações.22-24,26 Os IBPs são os fármacos de escolha para a proteção gastrointestinal em pacientes que utilizam AINE, e o omeprazol foi eficaz nesse quesito.22-27,30 A associação fixa de cetoprofeno com omeprazol, em dose única diária, garante a aderência terapêutica ao fármaco gastroprotetor sempre que o AINE é utilizado.2

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