1. INTRODUÇÃO 

A introdução das heparinas de baixo peso molecular (HBPMs) foi um dos mais importantes avanços da terapia antitrombótica, causando um impacto significativo na prática clínica.1 O avanço contínuo do conhecimento científico e das técnicas analíticas revelou a complexidade das HBPMs, justificando a relevância do processo de fabricação na definição do perfil de ação de cada produto.2

As HBPMs são reconhecidas como medicamentos biológicos mais complexos, de peso molecular comparável, porém com características biológicas, farmacológicas e clínicas individuais.2

Disponível aos médicos há mais de 30 anos, a enoxaparina sódica é a mais estudada entre as HBPMs.1 Suas características farmacológicas e propriedades clínicas estão diretamente relacionadas a composição, fonte e processo de fabricação do medicamento biológico.3,4

Este material busca cobrir alguns aspectos fundamentais das HBPMs, como a relação entre suas propriedades e seus processos únicos de fabricação, que podem implicar potencialmente a qualidade, a eficácia e a previsibilidade do produto final.

2. Diferenciação entre as Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPMs): O PROCESSO É O PRODUTO
“Cada HBPM é produzida por meio de um processo de manufatura único para cada molécula.4

As HBPMs são compostos distintos que possuem perfis bioquímico, farmacológico, farmacodinâmico e clínico únicos.4

Várias organizações internacionais (FDA, EMA, OMS, ACCP, AHA) apoiam o conceito de que as HBPMs são entidades distintas, que não permitem o intercâmbio terapêutico.4,5

A heparina não fracionada (HNF) é uma mistura complexa de cadeias de oligossacarídeos compostas por unidades de açúcares.4,5

Vários processos de despolimerização são utilizados para gerar as diferentes HBPMs.4,5
Menores cadeias mucopolissacarídeas conferem às HBPMs menor ligação às células e proteínas plasmáticas quando comparadas às HNFs. Isso se traduz clinicamente em uma dose-resposta mais previsível e um menor potencial de eventos adversos, como a trombocitopenia induzida pela heparina.4

Várias organizações internacionais (FDA, EMA, OMS, ACCP, AHA) apoiam o conceito de que as HBPMs são entidades distintas, que não permitem o intercâmbio terapêutico.4,5

As HBPMs são derivadas da heparina não fracionada, cuja fonte biológica mais comum são células da mucosa do intestino do porco.6,7

3. Enoxaparina: IMPRESSÕES DIGITAIS QUÍMICAS E BIOLÓGICAS ÚNICAS
Essa estrutura é caracterizada por impressões digitais distintas, que são altamente sensíveis aos processos de manufatura.7

A produção da enoxaparina da Sanofi utiliza um processo de manufatura rigidamente controlado, que cria uma mistura de cadeias de açúcar complexas com estrutura química única.7,8

A proporção da estrutura do anel 1,6-anidro e a localização e a distribuição do CAT-III BS (sítio de ligação da antitrombina) fazem parte dessa impressão digital única.7

Até o momento, os princípios ativos da enoxaparina ou de qualquer outra HBPM aprovada não podem ser totalmente caracterizados por qualquer tecnologia cientificamente validada, o que faz a produção de uma cópia HBPM mais desafiadora do que a de um medicamento genérico homogêneo de molécula pequena.2,7 

“O anel 1,6-anidro faz várias contribuições importantes para o efeito farmacológico geral da enoxaparina.7
 
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/08/aspectos-hbpms/imagem-corpo-texto.ashx?w=800&hash=FD5AC0432E28861C7637211BB3034CE4
4. A NATUREZA BIOLÓGICA DA HEPARINA E A NECESSIDADE DE PUREZA
“A Sanofi utiliza critérios rígidos que garantem a qualidade e a rastreabilidade na seleção das fontes de sua heparina bruta.8


A qualidade da heparina bruta somente pode ser atingida por meio de rastreabilidade total e das boas práticas de manufatura durante o processo de manufatura.8

São realizadas análises em todos os lotes de heparina com o objetivo de detectar quaisquer traços de contaminação por materiais bovinos, caprinos ou ovinos.8

5. GARANTIA DE QUALIDADE
“A Sanofi estabeleceu um conjunto de procedimentos de garantia de qualidade para assegurar a segurança biológica durante o processo de produção.8


Dependendo do estágio da produção, vários métodos podem ser utilizados para identificar a espécie de origem de uma determinada heparina. Eles incluem Q-PCR (reação quantitativa de polimerase em cadeia), análise dos dissacarídeos e padrão de isótopos estáveis.8

A descontaminação é realizada em centros especializados para eliminar qualquer contaminação acidental ou fraudulenta por vírus ou príons.8

6. A SEGURANÇA DO CONSUMIDOR É O OBJETIVO MÁXIMO 
“A segurança dos pacientes é uma prioridade para a Sanofi.”


A Sanofi interage de perto com as autoridades sanitárias de todo o mundo para melhorar o acesso dos pacientes a antitrombóticos que possam salvar vidas sem comprometer a segurança.

A eficácia e a segurança da enoxaparina dependem muito de sua aderência estrita a boas práticas de manufatura e dos procedimentos de garantia de qualidade, além da rastreabilidade desde as fontes animais até o produto comercializado.8

A enoxaparina da Sanofi é a HBPM mais estudada, possuindo estudos de eficácia e segurança para todas as indicações de uso aprovadas.4,5,9
 

REFERÊNCIAS

  1. Nutescu E, Racine E.

    Traditional versus modern anticoagulant strategies.

    Summary of the literature. Am J Health-Syst Pharm. 2002;59:S7-S14.

  2. Gerotziafas GT, Rouseau A, Mbemba E, Khartechi A, Van Dreden P, Walenga J, et al.

    Characterization of the Antithrombotic Fingerprint of the Branded and Copies of the Low-Molecular-Weight Enoxaparin Using Thrombin Generation Assay.

    Clin Appl Thromb Hemost. 2015;21(8):697-704.

  3. Rader RA.

    (Re)defining biopharmaceutical.

    Nature Biotechnol. 2008;26(7):743-51.

  4. Fareed J, Adiguzel C, Thethi I.

    Differentiation of parenteral anticoagulants in the prevention and treatment of venous thromboembolism.

    Thromb J. 2011;9(1):5.

  5. Merli GJ, Groce JB.

    Pharmacological and clinical differences between low- molecular – weight heparins: implications for prescribing practice and therapeutic interchange.

    PT. 2010;35(2):95-105.

  6. The United States Pharmacopeial Convention.

    Revision Bulletin. Enoxaparin Sodium. 2011.

    Acesso em: 18 out. 2019. Disponível em: http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revisions/m29290-enoxaparin_sodium.pdf. Acesso em: 18 out. 2019.

  7. Fareed J, Leong WL, Hoppensteadt DA, Jeske WP, Walenga J, Wahi R, et al.

    eneric low-molecular-weight heparins: some practical considerations.

    Semin Thromb Hemost. 2004;30(6):703-13.

  8. Houiste C, Auguste C, Macrez C, Dereux S, Derouet A, Anger P.

    Quantitative PCR and disaccharide profiling to characterize the animal origin of low-molecular-weight heparins.

    Clin Appl Thromb Hemost. 2009;15(1):50-8.

  9. Clexane. Bula do produto.

    Aprovada ANVISA em 10/06/19. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=9814362019&pIdAnexo=11537190. Acesso em: 8 nov. 2019.