A dermatite atópica (DA) é uma doença cutânea inflamatória, pruriginosa, crônica ou crônica recidivante que ocorre frequentemente em famílias com outras enfermidades atópicas (asma brônquica e/ou rinoconjuntivite alérgica).1,2 Ela é uma doença imunológica mediada por células T com participação de células de Langerhans, eosinófilos e mastócitos.1,2 Portanto, sua terapia-alvo deverá ser direcionada a essas células.2,3 O tratamento dos pacientes com DA grave ou eczema persistente deverá considerar o emprego de imunomoduladores sistêmicos.2-4 Entretanto, seu uso deve ser feito de forma extremamente cuidadosa, em razão dos importantes efeitos adversos.4 (Quadro 1, Figura 1)
 
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IMUNOMODULADORES SISTÊMICOS
Corticosteroides orais


Os glicocorticosteroides orais são amplamente usados para o tratamento da DA, porém os efeitos colaterais conhecidos limitam seu uso, especialmente em tratamentos de longo prazo.3,4 

A vasta experiência do uso clínico por muitos especialistas indica alguma eficácia, bem como rápido rebote após sua retirada.3,4 

A terapia de curto prazo (de até 1 semana) com glicocorticoides orais pode ser uma opção para tratar um surto agudo em casos excepcionais de DA. Recomenda-se o uso restritivo, limitado a pacientes adultos com DA grave.4 A dose diária deve ser ajustada e não exceder 0,5 mg/kg de peso corporal.4 

O uso prolongado de esteroides orais em pacientes com DA não é recomendado e sua utilização em crianças deve ser feita com mais cautela do que em adultos.3,4

Ciclosporina A

A ciclosporina A é um peptídeo cíclico com 11 resíduos de grande potência imunossupressora, utilizado no tratamento das formas graves e refratárias aos tratamentos clássicos da DA do adulto e da criança.3 Esse fármaco exerce efeito inibidor seletivo nos linfócitos T, suprimindo a resposta celular precoce aos estímulos antigênicos, e inibe a transcrição das citocinas por meio do bloqueio da calcineurina.3

A ciclosporina pode ser usada em casos crônicos e graves de DA em adultos.3,4 O tratamento não deve exceder o regime contínuo de 2 anos.4 Deve ser realizada uma monitoração cuidadosa de possíveis efeitos colaterais graves. Na falta de opções terapêuticas, alguns médicos acabam utilizando a ciclosporina off label em crianças e adolescentes que apresentam curso refratário ou grave da doença.3,4 É recomendável o monitoramento detalhado do paciente, especialmente no que se refere à função renal.4

Os efeitos colaterais comuns da ciclosporina (por exemplo, nefrotoxicidade, hipertensão) são problemáticos no tratamento de longo prazo da DA com esse fármaco e, por isso, um intervalo de 3 a 6 meses é geralmente recomendado durante esse tratamento.4 A interrupção da terapia ou a mudança para outro medicamento sistêmico deve ser tentada após 2 anos, embora muitos pacientes tolerem o tratamento de ciclosporina em doses mais baixas por um tempo muito mais longo.4

Recomenda-se a dose diária inicial de 5 mg/kg/dia, dividida em 2 doses únicas.4 Indica-se a redução da dose de 0,5 a 1,0 mg/kg/dia a cada 2 semanas, quando a eficácia clínica for alcançada.4 A diminuição da dose deve ser considerada de acordo com a eficácia clínica 4 O tratamento a longo prazo com a dose clinicamente mais baixa possível pode ser aconselhável em casos selecionados.4

Metotrexato


O metotrexato (MTX) é um antagonista do ácido fólico com ação na redução da quimiotaxia, na redução da produção de citocinas mediada por linfócitos e na indução de apoptose dessas células via interferência da síntese de bases nitrogenadas.3 É usado em doenças dermatológicas como a psoríase, porém não existem muitos ensaios clínicos sobre o tratamento da DA refratária, especialmente na faixa etária pediátrica.3 Todos os dados sobre a segurança medicamentosa do MTX disponíveis derivam em grande parte da experiência clínica com outras indicações de uso do MTX em doses baixas, que indicam toxicidade hepática e teratogenicidade como principais áreas de preocupação.4 Não existem dados de segurança do MTX  específicos para DA.

Azatioprina

A azatioprina (AZA) é um imunossupressor, análogo sintético da purina natural, derivado da 6-mercaptopurina (6-MP),5 que atua sobre o ácido desoxirribonucleico (DNA) e o ribonucleico (RNA) celular em fase de replicação.3 Esses processos dependentes de nucleotídeos conferem à azatioprina propriedades imunossupressoras e citotóxicas.5

A utilização farmacológica da AZA na DA, assim como em outras dermatoses inflamatórias, visa fundamentalmente poupar o uso de corticosteroides, porém com baixa eficácia e indicação restrita a casos seletos.4 

Alguns médicos usam a AZA (off label) em pacientes adultos com DA, quando a ciclosporina não é eficaz ou caso seja contraindicada. Esse uso off label também é praticado por alguns médicos no tratamento da DA em crianças.4 A posologia sugerida é de 1-3 mg/kg/dia.3,4 Como alternativa, é possível adotar a dose inicial de 50 mg/dia de AZA para adultos e aumentá-la lentamente sob monitoramento da função hepática e do hemograma.4 Além de não se recomendar a combinação de AZA com terapia ultravioleta (UV), deve-se usar proteção UV eficaz durante o tratamento com esse fármaco.4 

Micofenolato de mofetila

O micofenolato de mofetila (MMF, de mycophenolate mofetil) é um medicamento imunossupressor licenciado para o tratamento do lúpus eritematoso sistêmico e para a prevenção da rejeição de transplantes.4 Ele é um etiléster do ácido micofenólico, metabolizado para o fármaco ativo ácido micofenílico.6 Sua ação é seletiva nos linfócitos T e B na via de novo da síntese de purinas, de modo a suprimir a proliferação desses linfócitos, assim como a produção de anticorpos.3 Ele também inibe o recrutamento de leucócitos para os lugares de inflamação.6

Alguns médicos usam o MMF off label no tratamento de DA em adultos na dose de até 3 g/dia, quando a ciclosporina não é eficaz ou se não for indicada.4 Esse uso do MMF off label na DA também é feito por alguns profissionais em crianças e adolescentes.4 Como o MMF é teratogênico, homens e mulheres com potencial para ter filhos devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com esse fármaco.4

A seguir serão descritos dois casos clínicos em que os pacientes não foram responsivos ou apresentaram alguma contraindicação a uma ou mais das terapias acima relatadas.

CASO 1

Paciente do sexo masculino, 32 anos de idade, de etnia oriental, com história de DA desde a infância, com piora do quadro na adolescência, em especial nos últimos 2 anos, com eczema persistente, pontuação do SCORAD (de SCORing Atopic Dermatitis) sempre acima de 70, com pequenos períodos de melhora à custa de altas doses de corticoide oral (1 mg/kg), feitas sem indicação médica. A doença exercia importante impacto na qualidade de vida do paciente, o que o levou a isolamento social, distúrbios de autoimagem e depressão.

Foram extensivamente investigados diagnósticos diferenciais e possíveis comorbidades alérgicas que pudessem agravar o quadro cutâneo. O paciente fazia uso da terapia tópica de forma adequada e não apresentava resposta satisfatória à fototerapia. Devido ao antecedente de hipertensão arterial sistêmica e arritmia cardíaca, foram contraindicados tratamentos imunodepressores.
Ele estava sob uso de vortioxetina 20 mg/dia e olanzapina 15 mg/dia, devido ao quadro depressivo, e tinha história familiar positiva para atopia.

Na primeira avaliação, apresentava-se eritrodérmico, com extensas lesões liquenificadas e infectadas, e, após curso curto de corticoide oral (prednisolona 40 mg/dia) e azitromicina 500 mg/dia, teve melhora, mas ainda com extensas lesões. (Figuras 2A-2C)
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Devido à gravidade do quadro e à marcada repercussão emocional, associada à contraindicação aos outros imunossupressores, optou-se por iniciar o tratamento imunobiológico com dupilumabe.

Observou-se rápida resposta, que evoluiu em menos de 2 meses com queda da pontuação do SCORAD para zero. (Figuras 3A-3F) O paciente mantém resposta sustentada há 1 ano, sem apresentar efeitos colaterais e com impacto positivo na qualidade de vida, bem como na melhora das comorbidades psiquiátricas. 
 
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CASO 2


Paciente do sexo feminino, 27 anos de idade, médica-veterinária, há 7 anos sob tratamento de DA grave, que teve início na infância e evoluiu para piora do quadro cutâneo aos 17 anos. Como comorbidade, apresenta rinite alérgica, com sintomas perenes também desde a infância. Sem história familiar de atopia.
Os testes cutâneos e a pesquisa de IgE específico por ImmunoCAP mostraram positividade para ácaros, cão e gato. Realizaram-se testes de contato, que afastaram a hipótese de dermatite de contato como possível agravante. As biópsias cutâneas mostraram quadro de dermatite crônica leve espongiótica, compatível com a hipótese diagnóstica.

O dupilumabe é um medicamento imunobiológico aprovado para tratamento da DA pela Food and Drug Administration (FDA), nos EUA, desde 20177

A paciente fazia uso da terapia tópica corretamente, mas fazia uso abusivo de cursos de corticoide sistêmico por conta própria a cada período de 2 a 3 meses. Realizou-se imunoterapia para Dermatophagoides pteronyssinus, com melhora apenas do quadro nasal. Ela utilizou ciclosporina por 2 anos, sem resposta, e realizou tentativa de tratamento com metotrexato por mais 2 anos, com resposta parcial. A paciente manteve eczema persistente, com pontuação no SCORAD sempre acima de 50, e fazia uso abusivo recorrente de corticoide oral. Evoluiu com quadro depressivo e isolamento social. Por falta de disponibilidade em sua cidade, não conseguiu realizar fototerapia.

Devido à gravidade do caso e à falha das demais terapias, optou-se por iniciar também dupilumabe. Após a terceira aplicação, a pontuação no SCORAD estava menor que 10, com resposta sustentada após 10 meses do início do tratamento. (Figuras 4A-4D) A paciente também mostrou melhora na qualidade de vida, com retorno à rotina, e referiu melhora da autoestima e do quadro depressivo, o que tornou possível a suspensão do tratamento medicamentoso para depressão.
 
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CONCLUSÃO

O dupilumabe é um medicamento imunobiológico aprovado para tratamento da DA pela Food and Drug Administration (FDA), nos EUA, desde 20177 e pela Anvisa, no Brasil, desde 2017.8 Trata-se de um imunobiológico contra a subunidade alfa do receptor da interleucina do tipo 4 (IL-4R), que inibe a sinalização das interleucinas dos tipos 4 (IL-4) e 13 (IL-13), citocinas responsáveis pela resposta inflamatória e alérgica da doença, além de causadoras do prurido.9 Portanto, é um medicamento que demonstra melhora rápida e sustentada na extensão das lesões, intensidade do prurido e qualidade de vida do paciente, além de um perfil de segurança consistente.4,9 O dupilumabe está aprovado no Brasil para o tratamento da dermatite atópica moderada a grave em pacientes a partir de 12 anos.10

O dupilumabe é o ÚNICO biológico disponível para o tratamento da DA moderada a grave, visto que as alternativas de terapias sistêmicas até então existentes apresentam diversos eventos adversos e muitas vezes não levam a uma resposta clínica ótima.4,9
 

REFERÊNCIAS

  1. Antunes AA, Solé D, Carvalho VO, Bau AEK, Kuschnir FC, Mallozi MC, et al.

    Guia prático de atualização em dermatite atópica – parte I: etiopatogenia, clínica e diagnóstico. Posicionamento conjunto da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia e da Sociedade Brasileira de Pediatria.

    Arq Asma Alerg Imunol. 2017;1(2):131-56.

  2. Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, Christen-Zaech S, Deleuran M, Fink-Wagner A, et al.

    Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I.

    J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018a;32(5):657-2.

  3. Carvalho VO, Solé D, Antunes AA, Bau AEK, Kuschnir FC, Mallozi MC, et al.

    Guia prático de atualização em dermatite atópica – parte II: abordagem terapêutica.

    Posicionamento conjunto da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia e da Sociedade Brasileira de Pediatria. Arq Asma Alerg Imunol. 2017;1(2):157-82.

  4. Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, Christen-Zaech S, Deleuran M, Fink-Wagner A, et al.

    Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part II.

    J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018b;32(6):850-78.

  5. Anstey AV, Wakelin S, Reynolds NJ; British Association of Dermatologists Therapy, Guidelines and Audit Subcommittee.

    Guidelines for prescribing azathioprine in dermatology.

    Br J Dermatol. 2004;151(6):1123-32.

  6. Grundmann-Kollmann M, Podda M, Ochsendorf F, Boehncke WH, Kaufmann R, Zollner TM.

    Mycophenolate mofetil is effective in the treatment of atopic dermatitis.

    Arch Dermatol. 2001;137(7):870-3.

  7. Dupixent (dupilumab) [bula].

    Tarrytown, NY: Regeneron Pharmaceuticals, Inc; 2019. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/761055s014lbl.pdf.

  8. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Anvisa [página na internet].

    Dermatite tem tratamento inédito com produto biológico.

    Publicado em 11 dez 2017 [acesso em 11 jun 2020]. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/noticias/-/asset_publisher/FXrpx9qY7FbU/content/dermatite-tem-tratamento-inedito-com-produto-biologico/219201.

  9. Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, Beck LA, Blauvelt A, Cork MJ, et al.

    Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis.

    N Engl J Med. 2016;375(24):2335-48.

  10. Dupixent® (dupilumabe) [bula do produto].

    Sanofi Medley Farmacêutica Ltda; Bulário Anvisa. Disponível em http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmResultado.asp#. Acesso em: jun. 2020.