A doença de Fabry é uma condição genética rara, ligada ao cromossomo X, na qual ocorre o acúmulo lisossomal de glicoesfingolipídeos, sobretudo da globotriaosilceramida (GL-3), secundário à deficiência da enzima alfagalactosidase do tipo A.1 Os indivíduos que apresentam o fenótipo clássico da doença tornam-se geralmente sintomáticos na infância, apresentando acroparestesia, anidrose, fadiga, angioqueratomas, dor abdominal e diarreia.1 Apesar de ser heterozigóticas, sabe-se que as mulheres, antes consideradas apenas carreadoras da mutação, podem desenvolver manifestações da doença de Fabry tão graves quanto as observadas nos homens, porém com maior variabilidade de apresentação e mais tardias, possivelmente devido à inativação randômica do cromossomo X.2 O acometimento multissistêmico e progressivo da doença de Fabry pode levar à insuficiência renal, à cardiopatia, ao acidente vascular cerebral (AVC) e à morte precoce.

A beta-agalsidase (1,0 mg/kg/a cada duas semanas, em administração por via intravenosa) é uma das formulações utilizadas como terapia de reposição enzimática (TRE) na doença de Fabry.3-5 Os estudos clínicos iniciais que avaliaram a eficácia da TRE reportaram que a beta-agalsidase é capaz de reduzir os depósitos endoteliais de GL-3 nos rins, no coração e na pele e de estabilizar a função renal nos pacientes com acometimento renal leve ou moderado.4-6 Proteinúria maior que 1 grama em 24 horas, esclerose glomerular maior que 50% e idade acima de 40 anos no início da TRE são consideradas preditoras de resposta limitada à beta-agalsidase.5,6

O estudo observacional de Germain et al.6, publicado no Journal of Medical Genetics em 2015, investigou os efeitos de longo prazo da beta-agalsidase (1,0 mg/kg/a cada duas semanas por via intravenosa) em pacientes com doença de Fabry clássica (n=52; 50 homens e duas mulheres).6 A mediana da duração do estudo, isto é, do tempo de tratamento com beta-agalsidase, foi de dez anos.6 Foram avaliadas a ocorrência de eventos clínicos graves, dentre eles necessidade de diálise ou de transplante renal, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, AVC e morte.6 A evolução da função renal, de acordo com a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) pela fórmula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), e a evolução de alterações cardíacas, no caso a espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo e a do septo interventricular, foram medidas através do ecocardiograma.6 Os pacientes foram divididos, de acordo com a gravidade da lesão renal no início do estudo, em dois grupos: (i) com acometimento renal grave, ou seja, relação entre proteína e creatinina urinárias >0,5 g/g ou que apresentavam proporção ≥ 50% de glomérulos esclerosados; (ii) com acometimento renal leve, ou seja, relação entre proteína e creatinina urinárias <0,5 g/g ou que apresentavam proporção <50% de glomérulos esclerosados.6

Os autores reportaram que a maioria dos pacientes estava viva (n=49; 94%) e não apresentou evento clínico grave (n=42; 81%) no final dos dez anos de acompanhamento.6 Foram reportados 16 eventos clínicos graves em dez (19%) pacientes.6 O AVC foi o mais frequente: cinco pacientes tiveram oito desses eventos.6 Quatro pacientes, todos com lesão renal grave no início do estudo, tiveram eventos renais.6 Dois pacientes tiveram um evento cardíaco cada um: morte por causa cardíaca e infarto agudo do miocárdio.6 As outras duas mortes foram por causas não cardíacas.6 Chama a atenção o fato de os eventos renais e cardíacos terem ocorrido após os 40 anos de idade, enquanto os AVCs ocorreram, predominantemente, antes dos 40 anos.6 
Outro achado interessante do estudo foi a evolução da função renal e das alterações cardíacas. Os pacientes que apresentaram perda mais rápida da função renal (TFGe -6,8 mL/min/1,73 m2/ano; p<0,001) foram os que tiveram acometimento renal grave antes do início da TRE.6 Em relação às alterações cardíacas, os pacientes que iniciaram o uso de beta-agalsidase com 40 anos de idade ou mais evoluíram com aumento significativo da espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo (+0,30 mm/ano; p=0,013) e do septo interventricular (+0,23 mm/ano; p=0,028).6 A gravidade do acometimento renal não afetou a evolução das alterações cardíacas.6 Além disso, os níveis plasmáticos de GL-3 se normalizaram nos primeiros seis meses de TRE e assim permaneceram até o término do seguimento.

O estudo de Germain et al.6 é de suma importância por ter sido o primeiro a reportar declínio do número de eventos clínicos graves em pacientes com doença de Fabry clássica em TRE, no longo prazo, com beta-agalsidase.6 Além disso, os achados do estudo reforçam a importância do diagnóstico e do tratamento precoces na prevenção da progressão da doença e do desenvolvimento de danos teciduais irreversíveis.

REFERÊNCIAS

  1. Germain DP.

    Fabry disease.

    Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30.

  2. MacDermot KD, Holmes A, Miners A.

    Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females.

    J Med Genet. 2001;38(11):769-75.

  3. Desnick RJ, Brady R, Barragen J, Collins AJ, Germain DP, Goldman M, et al.

    Fabry disease, an underrecognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy.

    Ann Inter Med. 2003;138(4):338-46.

  4. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S, et al.; International Collaborative Fabry Disease Study Group.

    Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A replacement therapy in Fabry's disease.

    N Engl J Med. 2001;345(1):9-16.

  5. Germain DP, Waldek S, Banikazemi M, Bushinsky DA, Charrow J, Desnick RJ, et al.

    Sustained, long-term renal stabilization after 54 months of agalsidase beta therapy in patients with Fabry disease.

    J Am Soc Nephrol. 2007;18(5):1547-57.

  6. Germain DP, Charrow J, Desnick RJ, Guffon N, Kempf J, Lachmann RH, et al.

    Ten-year outcome of enzyme replacement therapy with agalsidase beta in patients with Fabry disease.

    J Med Genet. 2015;52(5):353-8.