Caso clínico
Paciente do sexo feminino, de 67 anos de ida de, branca, natural de Votuporanga, SP, do méstica, com antecedentes de hipercoleste rolemia, procurou o clínico devido a cansaço, ganho de peso (aproximadamente 2,5 kg) e sintomas depressivos, que se iniciaram há cerca de quatro meses.

Antecedentes pessoais
A paciente negou tabagismo ou ingestão de bebidas alcoólicas; é sedentária; negou diabetes; apresenta hipertensão arterial e hipercolesterolemia há dez anos; tem hipotireoidismo há cinco anos.

Hábitos alimentares
Não faz nenhuma restrição alimentar.

Antecedentes familiares
A mãe era hipertensa e faleceu de derrame aos 71 anos de idade; o pai faleceu aos 65 anos de câncer de
intestino; a paciente tem uma irmã com problemas de tireoide e outra hipertensa.

Exame clínico
BEG: altura = 1,50 m; peso = 72 kg; IMC = 32 kg/m2; CA = 109 cm.
Pele seca.
Os pulsos são palpáveis e simétricos, sem sopros arteriais.
PA = 125 x 80 mmHg; RCR, FC = 66 bpm.
Ausculta cardíaca normal. Pulmões: MV presente sem ruídos adventícios.
Abdome: sem visceromegalias. MMII: sem edemas, pulsos normais.

Medicamentos 
Losartana 100 mg/dia; sinvastatina 10 mg/dia; levotiroxina 112 mcg/dia. 
ECG 

Normal. 

US de tireoide 

Tireoide de topografia, contornos, mobilidade e dimensões normais, mas de ecotextura heterogênea e hipoecogenicidade difusa compatível com tireoidite crônica. 

Comentário 

A paciente apresentou quadro clínico, laboratorial e exames subsidiários clássicos de hipotireoidismo clínico por tireoidite de Hashimoto. Trata-se de doença de alta prevalência na população geral, que varia de 4% a 10%, e acomete em maior número a população idosa e o sexo feminino.1-3

Chamou a atenção nessa paciente a presença de dislipidemia mista apesar do uso de estatina, fato frequente no hipotireoidismo. O aumento do LDL-C decorre da diminuição do número de receptores hepáticos B/E, o que reduz substancialmente a remoção das partículas de LDL circulantes, e também do aumento da absorção intestinal de colesterol.2,4 
 
Já a hipertrigliceridemia provém do aumento da produção hepática de VLDL e da menor atividade da enzima lipase lipoproteica (LLP).2,4 A prevalência de hipotireoidismo subclínico entre pacientes com dislipidemia varia de 1,4% a 11,2%.5,6 Muitas vezes, o restabelecimento do estado eutireóideo com levotiroxina normaliza as taxas lipídicas,2 como ocorreu com essa paciente.

A paciente fazia uso havia anos de levotiroxina na dose de 112 mcg/dia. Assim, a dose foi aumentada, paulatinamente, até atingir 150 mcg/dia. Após seis semanas, a paciente retornou para avaliação e se encontrava assintomática. Havia perdido 1,5 kg fazendo caminhadas, o exame físico estava normal e os exames laboratoriais mostravam os seguintes resultados:
 
Hoje em dia, no Brasil e no mundo, em decorrência do elevado custo dos medicamentos e devido à estratégia de reduzir as despesas de saúde, tornou-se prática frequente a troca dos medicamentos prescritos pelo médico por outros similares, manipulados ou genéricos, que correm o risco de deixar de preencher os critérios de bioequivalência do composto farmacológico de origem, e podem, com isso, causar prejuízo à saúde do paciente.7

A bioequivalência de dois fármacos é determinada pela área de concentração-tempo (AUC) e pela concentração plasmática máxima.8 As agências regulatórias consideram que há bioequivalência entre dois produtos quando esses parâmetros estão entre 80% e 125%, ou seja, quando as variações plasmáticas oscilam de -20% a +25%.7,8 No tratamento do hipotireoidismo, variações de 20% a 25% para mais ou para menos podem trazer expressivas repercussões clínicas ao paciente.7 
 

 

Três associações americanas de endocrinologia criaram um instrumento de vigilância por meio de mensagens eletrônicas que geram informações clínicas relacionadas aos efeitos adversos ou à disponibilidade de produtos para os médicos que cuidam de pacientes usuários de levotiroxina.7,11

Vale salientar, no caso de drogas de índice terapêutico estreito (ITE), como a levotiroxina, que a permutabilidade do medicamento pode agravar o problema, colocando em risco a eficácia do tratamento do paciente.7
Os medicamentos de ITE são aqueles cuja diferença entre a concentração tóxica mínima varia menos de duas vezes a da concentração eficaz mínima.9 As doses de levotiroxina exigem ajuste muito fino: além disso, existe variabilidade interindividual considerável à custa de polimorfismos em vários dos genes envolvidos na codificação de desiodinases, transportadores dos hormônios tireoidianos, enzimas hepáticas e outras proteínas envolvidas no metabolismo desses hormônios.10

Três associações americanas de endocrinologia criaram um instrumento de vigilância por meio de mensagens eletrônicas que geram informações clínicas relacionadas aos efeitos adversos ou à disponibilidade de produtos para os médicos que cuidam de pacientes usuários de levotiroxina.7,11 Foram relatados 198 casos de efeitos adversos, dos quais 89,4% estavam relacionados à troca do produto prescrito.7 Em 91,6% dos casos, a troca havia sido feita pela farmácia sem o conhecimento do médico.7,11 Foram relatados 54 casos (27,3% dos efeitos adversos reportados) graves, como arritmias, isquemia miocárdica e fraturas osteoporóticas, e 96,3% deles estavam associados à troca do preparado prescrito de levotiroxina por outro.7,11 A substituição mais frequente foi a do produto de marca por um genérico.7,11

Conclui-se, portanto, que, no caso de fármacos como a levotiroxina, com ITE, uma vez estabilizadas as taxas hormonais, a troca por outras apresentações consideradas bioequivalentes pode causar o descontrole clínico e laboratorial do paciente, com repercussões negativas importantes. Assim, uma vez estabilizado o quadro, a prescrição deve ser mantida.7,12

REFERÊNCIAS

  1. Bagchi N, Brown TR, Parish RF.

    Thyroid dysfunction in adults over age 55 years: a study in an urban US community.

    Arch Intern Med. 1990;150(4):785-7.

  2. Pearce EN.

    Update in lipid alterations in subclinical hypothyroidism.

    J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):326-33.

  3. Sgarbi JA, Teixeira PF, Maciel LM, Mazeto GM, Vaisman M, Montenegro Junior RM, et al.; Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism.

    The Brazilian consensus for the clinical approach and treatment of subclinical hypothyroidism in adults: recommendations of the thyroid Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism.

    Arq Bras Endocrinol Metabol. 2013;57(3):166-83.

  4. Faludi AA, Izar MCO, Saraiva JFK, Chacra APM, Bianco HT, Afiune Neto A, et al.

    Atualização da diretriz brasileira de dislipidemias e prevenção da aterosclerose – 2017.

    Arq Bras Cardiol. 2017;109(2Supl.1):1-76.

  5. Pearce EN.

    Hypothyroidism and dyslipidemia: modern concepts and approaches.

    Curr Cardiol Rep. 2004;6(6):451-6.

  6. Oettgen P, Ginsburg GS, Horowitz GI, Pasternak RC.

    Frequency of hypothyroidism in adults with serum total cholesterol levels > 200 mg/dL.

    Am J Cardiol. 1994;73(13):995-7.

  7. Ward LS.

    Levothyroxine and the problem of interchangeability of drugs with narrow therapeutic index.

    Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011;55(7):429-34.

  8. European Medicines Agency – EMA.

    Guideline on the investigation on bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98. Rev.1/Corr **.

    Published in London, 20 january 2010 [acesso em 14 mar 2020]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf.

  9. Levy G.

    What are narrow therapeutic index drugs?

    Clin Pharmacol Ther. 1998;63(5):501-5.

  10. Vargens DD, Neves RR, Bulzico DA, Ojopi EB, Meirelles RM, Pessoa CN, et al.

    Association of the UGT1A1-53(TA)n polymorphism with L-thyroxine doses required for thyrotropin suppression in patients with differentiated thyroid cancer.

    Pharmacogenet Genomics. 2011;21(6):341-3.

  11. Hennessey JV, Malabanan AO, Haugen BR, Levy EG.

    Adverse event reporting in patients treated with levothyroxine: results of the pharmacovigilance task force survey of the American Thyroid Association, American Association of Clinical Endocrinologists, and The Endocrine Society.

    Endocr Pract. 2010;16(3):357-70.

  12. Carr D, McLeod DT, Parry G, Thornes HM.

    Fine adjustment of thyroxine replacement dosage: comparison of the thyrotrophin releasing hormone test using a sensitive thyrotrophin assay with measurement of free thyroid hormones and clinical assessment.

    Clin Endocrinol (Oxf). 1988;28(3):325-33.