Estudos epidemiológicos realizados nas últimas duas a três décadas indicam que a prevalência de doenças atópicas aumentou nos países ocidentais e em desenvolvimento. Estimativas conservadoras afirmam que a prevalência de dermatite atópica (DA) ao longo da vida de crianças em idade escolar esteja na faixa entre 10% e 20%.1

Embora exista muita atenção com relação ao aumento das taxas de asma, é importante observar que as taxas de DA, rinite alérgica e outras doenças atópicas estão aumentando de maneira semelhante. Há evidências de que a DA é um fator de risco para ocorrência, gravidade e persistência da asma na infância.1-3

A prevalência de DA se elevou com o aumento da prevalência de asma. Numerosos estudos epidemiológicos demonstraram aumentos claros na prevalência de DA. No geral, a DA aumentou duas a três vezes nos últimos 30 anos.1,2

A DA antecede o desenvolvimento de asma e de rinite alérgica na maioria dos casos, sugerindo que a DA seja um “ponto de entrada” para doenças alérgicas subsequentes.1 Em um estudo que examinou a relação entre DA na infância, sensibilização a alérgenos aéreos e presença de doença das vias aéreas, observou-se que a presença de DA nos primeiros 3 meses de vida representou fator de risco para sensibilização aeroalérgena aos 5 anos de idade, apresentada em 69% dos lactentes com DA. Essa associação foi ainda maior quando havia história familiar positiva para doença atópica de ambos os pais, aumentando para 77% das crianças.4

Até 80% das crianças com DA poderão desenvolver doença alérgica das vias aéreas em algum momento da infância. Em 40% a 50% das crianças, essa doença alérgica das vias aéreas pode se manifestar como asma.1
Crianças com DA coexistente frequentemente apresentam maior incidência de asma grave do que as crianças que têm asma e não têm DA. Uma avaliação de 10 anos de pacientes asmáticos sem DA indicou que 41% estavam bem, 52% tinham asma leve e 5% tinham asma grave. Por outro lado, entre pacientes com asma e DA, 34% estavam bem, 54% tinham asma leve e 11% tinham asma grave ou morreram em decorrência da doença.1

Frequentemente é observado que alguns pacientes que superam a DA passam a desenvolver alguma alergia respiratória. No entanto, estima-se que 15% a 30% dos pacientes com DA tenham asma coexistente.1

A gravidade da DA parece estar diretamente correlacionada com a gravidade da resposta inflamatória de vias aéreas, por meio de seus mecanismos fisiopatogênicos. A DA e a asma podem ser caracterizadas como manifestações de uma resposta inflamatória exagerada a gatilhos ambientais, incluindo irritantes e alérgenos. Isso é acompanhado pelo aumento da produção de Imunoglobulina E (IgE) e eosinofilia; adicionalmente, pelo desenvolvimento e ativação das células T helper 2 (Th2), um subconjunto de células T auxiliares que iniciam e mantêm a inflamação local do tecido.1,2,5

Mecanismos inflamatórios atuam em todos os componentes, havendo interação entre várias células e mediadores. O conceito atual de inflamação tipo 2 é embasado em pesquisas imunológicas dos mecanismos de controle no sistema imune. Os antígenos interagem com as células dendríticas e, como resultado, as células T são ativadas, promovendo diferenciação e estimulando diferentes vias imunológicas. Pesquisadores observaram que as células Th2 são ativadas de forma proeminente por reações alérgicas, levando a alergia, eosinofilia e liberação de anticorpos IgE e IgG1. Posteriormente, a via de autoimunidade acionada por interleucinas IL-17 e IL-22 foi reconhecida, juntamente com a via anti-inflamatória conduzida por IL-10 e TGF-β.5,6

Nesse sentido, houve um entendimento de que as respostas mediadas por Th2 na inflamação tipo 2 são importantes tanto na asma quanto na DA, duas doenças crônicas de alta prevalência e com manifestações em diferentes tecidos, no pulmão e na pele, respectivamente.5,6

Na DA, evidências de inflamação tipo 2 são encontradas sistemicamente e em lesões cutâneas agudas e crônicas. A maioria (80%) dos pacientes com DA é geralmente classificada como portadora de doenças extrínsecas (alérgicas) com base na detecção de altos níveis séricos de IgE. No entanto, independentemente, das diferenças nos níveis séricos de IgE, amostras de biópsia de lesões retiradas de pacientes com doença intrínseca ou extrínseca e com gravidade comparável da doença mostraram a presença de várias citocinas do tipo 2 (por exemplo, IL-5 e IL-13). Além disso, ambas as formas foram associadas a aumento na ativação de genes relacionados a vários subconjuntos de células T (Th1, Th2, Th22 e Th17). A principal diferença discernível entre as lesões do tipo intrínseco e extrínseco foi que os pacientes classificados como portadores de DA intrínseca tiveram ativação imunológica em geral maior do que os pacientes com a forma extrínseca.5

Uma análise recente de lesões agudas versus crônicas de DA esclareceu o papel temporal dos mediadores de células Th2 nessa doença. A expressão de IL-4 é observada em lesões cutâneas agudas e crônicas; no entanto, como lesões agudas vermelhas, planas e infiltradas transitam para lesões crônicas liquenificadas e espessas, a expressão de interferon gama (IFN-γ) aumenta em relação à IL-4. Consequentemente, inicialmente se pensava que as lesões crônicas tinham um forte componente Th1. No entanto, foi demonstrado posteriormente que, nas lesões crônicas liquenificadas, toda a resposta inflamatória se torna mais intensa, com aumento da expressão de citocinas associadas a Th1, Th2 e Th22, aumento da infiltração de células T e células dendríticas, além de ativação de eosinófilos. As razões para a ativação sequencial de outros subtipos de células Th na pele são pouco conhecidas. No entanto, essa inflamação coincide com alterações patológicas, como quebra da barreira cutânea em consequência do ciclo do prurido, infecção por Staphylococcus aureus e hiperplasia epidérmica.5
A ativação patológica comum da via tipo 2 resulta em diferentes doenças alérgicas com base no tecido afetado.5 (Figura 1)

Várias linhas de evidência também implicaram a inflamação sistêmica tipo 2 como uma característica subjacente da DA. Pacientes com DA têm eosinófilos presentes no sangue periférico, e há evidências moleculares da ativação da via Th2 na pele não lesionada de pacientes com DA, em comparação com a pele normal de controles saudáveis. Além disso, pacientes com DA apresentam níveis séricos maiores de TARC (quimiocina regulada e ativada pelo timo), uma quimiocina induzida por IL-4 e IL-13 que funciona como quimioatrativo seletivo para células T, em comparação com controles saudáveis.5

Em conjunto, IL-4, IL-5 e IL-13 têm papéis pleiotrópicos para orquestrar a resposta imune tipo 2 e desempenham papéis distintos na condução da resposta inflamatória da via tipo 2 e suas manifestações características: produção de IgE e eosinofilia. Dados pré-clínicos forneceram evidências sólidas de que tanto a asma quanto a DA são causadas por esses mediadores da inflamação tipo 2. Camundongos transgênicos que superexpressam todas as três citocinas do tipo 2 – IL-4, IL-5 e IL-13 – desenvolvem espontaneamente patologia pulmonar semelhante à asma e lesões cutâneas semelhantes à DA, características de uma resposta exagerada do tipo 2; isto é, níveis séricos elevados de IgE, infiltrações celulares extensas na pele e no pulmão (incluindo eosinófilos e linfócitos), espessamento dérmico e hipertrofia epitelial das vias aéreas.5
Várias linhas de evidência também implicaram a inflamação sistêmica tipo 2 como uma característica subjacente da DA. Pacientes com DA têm eosinófilos presentes no sangue periférico, e há evidências moleculares da ativação da via Th2 na pele não lesionada de pacientes com DA, em comparação com a pele normal de controles saudáveis. Além disso, pacientes com DA apresentam níveis séricos maiores de TARC (quimiocina regulada e ativada pelo timo), uma quimiocina induzida por IL-4 e IL-13 que funciona como quimioatrativo seletivo para células T, em comparação com controles saudáveis.5

Em conjunto, IL-4, IL-5 e IL-13 têm papéis pleiotrópicos para orquestrar a resposta imune tipo 2 e desempenham papéis distintos na condução da resposta inflamatória da via tipo 2 e suas manifestações características: produção de IgE e eosinofilia. Dados pré-clínicos forneceram evidências sólidas de que tanto a asma quanto a DA são causadas por esses mediadores da inflamação tipo 2. Camundongos transgênicos que superexpressam todas as três citocinas do tipo 2 – IL-4, IL-5 e IL-13 – desenvolvem espontaneamente patologia pulmonar semelhante à asma e lesões cutâneas semelhantes à DA, características de uma resposta exagerada do tipo 2; isto é, níveis séricos elevados de IgE, infiltrações celulares extensas na pele e no pulmão (incluindo eosinófilos e linfócitos), espessamento dérmico e hipertrofia epitelial das vias aéreas.5
 

REFERÊNCIAS

  1. Eichenfield LF, Hanifin JM, Beck LA, Lemanske RF Jr, Sampson HA, Weiss ST, et al.

    Atopic dermatitis and asthma: parallels in the evolution of treatment.

    Pediatrics. 2003 Mar;111(3):608-16.

  2. Robinson D, Humbert M, Buhl R, Cruz AA, Inoue H, Korom S, et al.

    Revisiting Type 2-high and Type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications.

    Clin Exp Allergy. 2017;47(2):161-75.

  3. Matsusaka M, Kabata H, Fukunaga K, Suzuki Y, Masaki K, Mochimaru T, et al.

    Phenotype of asthma related with high serum periostin levels.

    Allergol Int. 2015 Apr;64(2):175-80.

  4. Bergmann RL, Edenharter G, Bergmann KE, Forster J, Bauer CP, Wahn V, et al.

    Atopic dermatitis in early infancy predicts allergic airway disease at 5 years.

    Clin Exp Allergy. 1998;28(8):965-70.

  5. Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM, Pirozzi G, Stahl N, Yancopoulos GD.

    Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease.

    Nat Rev Drug Discov. 2016 Jan;15(1):35-50.

  6. Canonica GW, Diamant Z, Dahlén SE.

    Type 2 Inflammation and the Evolving Profile of Uncontrolled Persistent Asthma.

    EMJ. 2018;3(4):24-33.