INTRODUÇÃO 

Embora a COVID-19 seja amplamente conhecida por causar doença respiratória, como pneumonia e síndrome do desconforto respiratório agudo, a infecção também pode resultar em diversas manifestações extrapulmonares, as quais incluem complicações trombóticas, disfunção miocárdica, arritmia cardíaca, síndromes coronárias agudas, lesão renal aguda, sintomas gastrointestinais, lesão hepatocelular, hiperglicemia, cetose, doenças neurológicas, sintomas oculares e complicações dermatológicas. Considerando que o receptor ECA2 (enzima conversora de angiotensina 2), porta de entrada do SARS-CoV-2 na célula, é expresso em vários tecidos extrapulmonares, o dano tecidual causado diretamente pelo vírus é um mecanismo plausível para as lesões. Além disso, o dano endotelial e tromboinflamação, desregulação das respostas imunológicas e má adaptação das vias relacionadas ao receptor ECA2 podem contribuir para o desenvolvimento das manifestações extrapulmonares associadas à COVID-19. Nesta matéria, a fisiopatologia da doença, apresentações clínicas e considerações de manejo para os pacientes com COVID-19 serão revisadas com o intuito de ajudar no reconhecimento e monitoramento do espectro das manifestações extrapulmonares. Estratégias terapêuticas para todos os sistemas de órgãos envolvidos também serão abordadas.1

FISIOPATOLOGIA DA COVID-19

Os mecanismos-chave que podem exercer um papel na fisiopatologia das lesões em múltiplos órgãos, secundárias à infecção com SARS-CoV-2,  estão representados na Figura 1. Enquanto alguns desses mecanismos, incluindo a entrada viral mediada por ECA2, o dano tecidual e a desregulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), podem ser únicos para a COVID-19, a imunopatologia causada pela liberação sistêmica de citocinas e a disfunção na microcirculação também podem ocorrer secundárias à sepse.1
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Figura 1. Fisiopatologia da COVID-19. O vírus SARS-CoV-2 entra nas células hospedeiras por meio da interação de sua proteína spike com o receptor ECA2. Os mecanismos propostos para a COVID-19 causados pela infecção com SARS-CoV-2 incluem (1) dano celular direto mediado pelo vírus; (2) desregulação do SRAA como consequência da regulação negativa de ECA2, o que leva à diminuição da clivagem da angiotensina I e angiotensina II; (3) dano às células endoteliais e tromboinflamação; e (4) desregulação da resposta imune e hiperinflamação causada pela inibição da sinalização do interferon pelo vírus, linfodepleção de células T e produção de citocinas pró-inflamatórias, particularmente IL-6 e TNFα. (Adaptado de Gupta et al. Nat Med. 2020;26:1017–1032.1)
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Figura 2. Resumo das manifestações extrapulmonares comuns de COVID-19. (Adaptado de Gupta et al. Nat Med. 2020;26:1017–1032.1)

MANIFESTAÇÕES HEMATOLÓGICAS E RELACIONADAS AO SISTEMA IMUNE

Apresentações clínicas


Pacientes com COVID-19 podem apresentar diversas anormalidades nos exames laboratoriais e complicações tromboembólicas, como descrito na Tabela 1.1

Tabela 1. Manifestações hematológicas e relacionadas ao sistema imunológico na COVID-19.
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Considerações de manejo dos pacientes

É aconselhado que seja realizada uma avaliação longitudinal em pacientes hospitalizados de:1
  • hemograma;
  • marcadores inflamatórios;
  • índices de coagulação;
  • risco para tromboembolismo venoso.
Além disso, a profilaxia farmacológica de tromboembolismo venoso (TEV) é recomendada com as seguintes considerações:1
  • É indicada para pacientes hospitalizados com COVID-19 na ausência de contra-indicações absolutas, como sangramento ativo ou trombocitopenia grave, em dose padrão de profilaxia.
  • O uso empírico de anticoagulação, em dose profilática ou terapêutica com dose superior à de rotina, em pacientes admitidos na UTI na ausência de tromboses comprovadas também foi implementado em algumas instituições. Esta é uma área de intensas discussões contínuas entre especialistas, particularmente para aqueles pacientes que apresentam coagulopatia associada à COVID-19.
  • Sugere-se também que heparinas de baixo peso molecular sejam preferidas aos anticoagulantes orais para os pacientes internados.
  • Considerar a função hepática e renal ao determinar a dose apropriada e o tipo de drogas antitrombóticas a serem utilizadas.
  • Considerar a tromboprofilaxia estendida pós-hospitalização em cada caso, especialmente para os pacientes com um histórico de doenças críticas.

Ademais, sugere-se que a imunossupressão global com corticosteróides possa ter um papel na gravidade da doença associada à tempestade de citocinas.1

MANIFESTAÇÕES CARDIOVASCULARES

Apresentações clínicas

Diversas manifestações do sistema cardiovascular associadas à COVID-19 vêm sendo relatadas, dentre elas:1
  • Isquemia miocárdica e IAM (tipo 1 e 2)
  • Miocardite
  • Choque cardiogênico
  • Cardiomiopatia
    - Biventricular
    - Disfunção isolada ventricular direita ou esquerda
  • Arritmia
    - Fibrilação atrial de início recente e flutter
    - Taquicardia sinusal
    - Bradicardia sinusal
    - QTc prolongado (frequentemente induzido por medicamentos)
    - Torsades de pointes
    - Morte cardíaca súbita
    - Atividade elétrica sem pulso
Considerações de manejo dos pacientes

  1. Sugere-se não interromper rotineiramente os inibidores da ECA ou BRAs (bloqueadores do receptor de angiotensina) em pacientes que já os usam; avaliar caso a caso. Não há evidências que apóiem uma associação entre o uso de inibidores da ECA e BRAs e a doença mais grave; alguns grandes estudos indicam que não há relação entre o uso desses agentes e a gravidade da COVID-19, enquanto outros dados sugerem que eles podem atenuar a gravidade da doença. A descontinuação de rotina desses medicamentos não é recomendada, conforme endossado pelas diretrizes de várias sociedades internacionais de cardiologia.1

  2. Sugere-se realizar eletrocardiograma para pacientes com risco médio a alto de Torsades de Pointes que estão sendo tratados com medicamentos que prolongam o QTc.1

  3. A intervenção coronária percutânea primária continua a ser a abordagem preferida para a maioria dos pacientes com infarto miocárdico com elevação do segmento ST. Pode-se considerar a terapia fibrinolítica em pacientes selecionados, especialmente se o equipamento de proteção individual não estiver disponível.1

  4. Pode-se utilizar avaliações hemodinâmicas não invasivas e medição das concentrações de lactato, troponina e peptídeo natriurético B, poupando o uso de ecocardiografia de rotina para orientação sobre ressuscitação com fluidos, agentes vasoativos e suporte circulatório mecânico.1

  5. É válido tentar minimizar o monitoramento hemodinâmico invasivo, que pode ser considerado em pacientes selecionados com choque vasodilatador misto e cardiogênico.1

  6. Sugere-se que o ecocardiograma seja realizado para ajudar a distinguir infarto do miocárdio tipo 1 de miocardite.1

  7. Cateterização e revascularização precoces são recomendadas para pacientes de alto risco com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST (por exemplo, pontuação GRACE> 140).1

  8. É importante monitorar e corrigir as anormalidades eletrolíticas para mitigar o risco de arritmia.1
MANIFESTAÇÕES RENAIS

Apresentações clínicas

Uma proporção substancial de pacientes com COVID-19 grave pode apresentar sinais de danos renais. Nestes casos, as manifestações clínicas observadas são:1
  • Lesão renal aguda
  • Proteinúria
  • Hematúria
  • Acidose metabólica
  • Coagulação de circuitos extracorpóreos usados na terapia de substituição renal
  • Anormalidades eletrolíticas
    - Hipercalemia
    - Hiponatremia
    - Hipernatremia
Considerações de manejo dos pacientes
  • Apoio para avaliação prognóstica:1
    Sugere-se a análise da urina e a relação proteína / creatinina na admissão de pacientes com COVID-19, uma vez que a proteinúria e a hematúria parecem estar associadas a um curso clínico mais grave e maior mortalidade, e isso forneceria uma oportunidade para estratificação de risco precoce.
  • Equilíbrio hidro-eletrolítico:1
    ○ Deve ser dada ênfase na otimização do status do volume sérico para prevenir insuficiência renal aguda pré-renal, mas evitando a hipervolemia, que pode piorar o estado respiratório do paciente.
    ○ É importante individualizar estratégias de equilíbrio hidroeletrolítico guiadas por marcadores de status de volume (lactato sérico, eletrólitos urinários e medidas hemodinâmicas), juntamente com marcadores de função pulmonar, miocárdica e renal.
  • Considerações em relação à diálise:1
    ○ Considerar a diálise peritoneal aguda em pacientes selecionados para minimizar a necessidade de profissionais de saúde.
    ○ Considerar diálise contínua em pacientes gravemente doentes com insuficiência renal grave e / ou complicações metabólicas que ameaçam a vida e não respondem à terapia medicamentosa.
    ○ Na ausência de contra-indicações, os pacientes com COVID-19 podem necessitar de anticoagulação sistêmica empírica em baixas doses durante o uso de circuitos extracorpóreos para diálise.

MANIFESTAÇÕES GASTROINTESTINAIS E HEPATOBILIARES


Apresentações clínicas Dentre os sintomas gastrointestinais e hepatobiliares relatados em alguns pacientes com COVID-19 estão:1
  • Náusea e / ou vômito, diarreia, dor abdominal e anorexia
  • Casos raros de isquemia mesentérica e sangramento gastrointestinal
  • Marcadores laboratoriais - Elevação de transaminases hepáticas
    - Aumento de bilirrubina
    - Diminuição de albumina sérica
Considerações de manejo dos pacientes
  • É importante considerar a COVID-19 como um diagnóstico diferencial em pacientes que apresentam sintomas gastrointestinais isolados, na ausência de sintomas respiratórios.1
  • Se os recursos para teste forem escassos, sugere-se priorizar os testes para SARS-CoV-2 em pacientes que apresentam sintomas gastrointestinais associados a respiratórios.1
  • A endoscopia pode ser reservada para os casos com grande volume de sangramento gastrointestinal ou obstrução das vias biliares.1
  • Recomenda-se monitorar constantemente as transaminases hepáticas, particularmente em pacientes que estão recebendo tratamentos experimentais; elevações de baixo nível não devem ser necessariamente consideradas contra-indicação ao tratamento com esses agentes.1
  • Aminotransferases são tipicamente elevadas, mas permanecem inferior a cinco vezes o limite superior do normal. Hepatite aguda grave foi relatada raramente. Assim, sugere-se evitar testes de diagnóstico adicionais para investigar elevação de aminotransferase menor que 5 vezes o limite superior de normalidade, a menos que considere que os resultados possam indicar medidas adicionais (ex.: hiperbilirrubinemia, dor no quadrante superior direito e hepatomegalia).1
  • Avaliar outras etiologias dos exames hepáticos anormais, incluindo infecção por outros vírus (como hepatite A, B ou C), miosite, lesão cardíaca e isquemia.1

MANIFESTAÇÕES ENDÓCRINAS


Apresentações clínicas

Embora os pacientes com distúrbios endocrinológicos pré-existentes possam ser propensos a apresentar um quadro mais grave da COVID-19, foram observadas manifestações endocrinológicas em pacientes sem doenças pré-existentes. Os sinais clínicos são:1
  • Hiperglicemia
  • Cetose euglicêmica
  • Doença grave em pacientes com diabetes pré-existente e / ou obesidade
  • Cetoacidose, inclusive em pacientes sem diagnóstico prévio de diabetes ou pacientes sem diabetes
Considerações de manejo dos pacientes
  • A hemoglobina A1C deve ser avaliada em pacientes com COVID-19 que apresentam hiperglicemia e / ou cetoacidose, para identificar diabetes possivelmente não diagnosticada.1
  • Para evitar a exposição da equipe de enfermagem no cuidado de pacientes com cetoacidose, especialmente nas dosagens da glicemia de hora em hora, pode-se considerar o uso de monitores contínuos de glicose.1
  • Protocolos alternativos para insulina subcutânea em grupos selecionados de pacientes com cetoacidose diabética leve a moderada podem ser considerados, avaliando-se cada caso individualmente.1
  • Considerar aumento da dose de insulina em pacientes tratados com corticosteróides.1
  • Recomenda-se evitar agentes hipoglicemiantes orais devido a potencial ocorrência de dano renal concomitante (metformina, tiazolidinedionas), cetoacidose diabética euglicêmica (inibidores de proteínas de transporte de sódio-glicose), complicações cardíacas e hipoglicêmicas (sulfonilureias) e redução do esvaziamento gástrico e motilidade gastrointestinal que pode causar aspiração caso os pacientes precisem ser intubados (agonistas do receptor do peptídeo-1 tipo glucagon).1
MANIFESTAÇÕES OFTALMOLÓGICAS E NEUROLÓGICAS

Apresentações clínicas


Há evidências crescentes de complicações neurológicas relacionadas à COVID-19. Os sinais clínicos mais comuns são:1
  • Dor de cabeça e tontura
  • Derrame
  • Conjuntivite
  • Anosmia, ageusia, anorexia, mialgias e fadiga
  • Encefalopatia, encefalite, síndrome de Guillain-Barré, encefalopatia necrosante hemorrágica aguda
Considerações de manejo dos pacientes

Pacientes com quadro de AVC isquêmico agudo:1
  • É importante a adesão contínua às diretrizes estabelecidas para AVC isquêmico agudo, incluindo trombólise e trombectomia.
  • As diretrizes de monitoramento de cuidados pós-agudos podem ser ajustadas para restrições de pandemia. O uso de avaliação remota por vídeo de pacientes que tiveram um AVC, que já era utilizada por muitos anos nos EUA em hospitais sem acesso a especialistas, agora também pode ter uma função mesmo em grandes hospitais. Já que a maioria dos pacientes estáveis não precisa ser monitorada em uma UTI por 24 horas, pode ser feita a avaliação remota por vídeo para pacientes hospitalizados com AVC e COVID-19.
Pacientes com doenças neurológicas crônicas:1
  • As terapias imunomoduladoras crônicas, como as usadas em esclerose múltipla, podem ter seu uso realizado em intervalos mais prolongados ou ter a dose atrasada durante a pandemia de COVID-19.
  • Sugere-se monitorar de perto as mudanças nos sintomas da doença de base nas populações vulneráveis, como pacientes idosos com doença de Parkinson.
  • É importante avaliar prontamente quaisquer alterações no exame neurológico de um paciente hospitalizado.
  • Ainda estão sob investigação: o envolvimento neurodegenerativo e neuroinflamatório pós-infeccioso, bem como a eficácia de uma eventual vacina em algumas populações imunossuprimidas.
Além disso, recomenda-se avaliar a relação risco / benefício dos usos off-label de ativador do plasminogênio tecidual e do uso empírico de anticoagulação em pacientes criticamente enfermos (risco de sangramento intracraniano e conversão hemorrágica de acidente vascular cerebral).1

MANIFESTAÇÕES DERMATOLÓGICAS

Apresentações clínicas

Dentre as manifestações dermatológicas ocasionalmente descritas em pacientes que sofrem de COVID-19 estão:1
  • Erupção cutânea eritematosa, maculopapular e exantemáticas
  • Urticária
  • Vesículas semelhantes à varicela
  • Lesões acrocutâneas (tipo pérnio ou frieira)
  • Lesões vesiculares e livedoides e / ou necróticas
  • Petéquias
Considerações de manejo dos pacientes
  • A maioria das manifestações cutâneas associadas à COVID-19 se resolvem sem a necessidade de intervenção.1
  • Ainda não está claro se os pacientes com doenças dermatológicas que são tratados com terapias biológicas apresentam um risco aumentado de desenvolver complicações quando contraem a COVID-19.1
  • Em suas diretrizes provisórias, a Academia Americana de Dermatologia aconselha a descontinuação da terapia biológica em pacientes com COVID-19 (semelhante à recomendação para pacientes com outras infecções ativas) e recomenda uma discussão caso a caso sobre a continuação do uso dessas medicações para pacientes em risco.1
CONSIDERAÇÕES ESPECIAIS PARA O MANEJO DE CRIANÇAS E GESTANTES

Na fase tardia da pandemia, casos de crianças saudáveis apresentando choque inflamatório grave com características semelhantes às observadas na doença de Kawasaki atípica ou na síndrome do choque tóxico foram relatados por médicos da Europa e dos Estados Unidos. Nos hospitais de Nova York, a maioria dos pacientes pediátricos que desenvolveram esta Síndrome Inflamatória Multissistêmica necessitou de suporte vasopressor, enquanto que poucas crianças precisaram de suporte circulatório mecânico. Devido a algumas semelhanças com a doença de Kawasaki, as estratégias de tratamento incluem a administração intravenosa de imunoglobulina, corticosteróides e, ocasionalmente, um antagonista de IL-1 (anakinra). O tratamento com aspirina ou lovenox tem sido tema de debates, dado o estado hipercoagulável e a preocupação do envolvimento coronário. Outras terapias que foram extrapoladas de estudos em adultos incluem o uso compassivo da droga antiviral remdesivir e do tocilizumabe, um antagonista do receptor IL-6.1

A gestação e o parto não demonstraram alterar significativamente a suscetibilidade ou o quadro clínico durante o curso da infecção por SARS-CoV-2. No que diz respeito ao manejo de gestantes hospitalizadas, o procedimento não é substancialmente diferente ao de pessoas não grávidas. Não é recomendado que sejam feitas mudanças no planejamento do parto para pacientes grávidas com COVID-19.1

CONCLUSÃO

Além das complicações pulmonares associadas ao vírus SARS-CoV-2, manifestações específicas em diversos órgãos estão cada vez mais em evidência na COVID-19. Como médicos ao redor do mundo se preparam para cuidar de pacientes com COVID-19, é fundamental aprofundar o entendimento das manifestações clínicas específicas de cada órgão envolvido nesta doença multissistêmica.1

REFERÊNCIAS

  1. Gupta, A., Madhavan, M.V., Sehgal, K. et al.

    Extrapulmonary manifestations of COVID-19.

    Nat Med. 2020; 26: 1017–1032.