Manifestações osteoarticulares: a expertise do reumatologista 
Muitas vezes o reumatologista é o primeiro a ser procurado para a avaliação de indivíduos com manifestações osteoarticulares associadas ou não a quadros sistêmicos.1 No que tange a doenças metabólicas, especialmente em relação à mucopolissacaridose tipo I (MPS I) em sua forma atenuada, as manifestações osteoarticulares tornam-se significativas, e o olhar diferenciado do reumatologista é essencial na investigação diagnóstica.2 Entretanto, um estudo realizado na Europa, na América Latina e na América do Norte constatou que somente 20% dos reumatologistas haviam visto um caso de MPS I nos últimos cinco anos.1 A raridade da doença pode colaborar3, mas seu caráter debilitante nos leva a considerar essa hipótese diagnóstica, já que é uma doença que tem tratamento específico.4

Mucopolissacaridose tipo I: conceito e epidemiologia 
A MPS I é uma doença crônica, progressiva e multissistêmica.5,6 Classificada dentro dos erros inatos do metabolismo como doença de depósito lisossômico, associa-se a um espectro de manifestações clínicas e é tradicionalmente dividida em três fenótipos: a) Hurler (H), forma mais grave, de início no primeiro ano de vida, com deterioração cognitiva e sobrevida até a primeira década de vida; b) Hurler-Scheie (HS), forma intermediária, de início geralmente após o segundo ano de vida e sobrevida até a segunda ou terceira década de vida; e c) Scheie (S), forma mais leve, de início a partir da idade pré-escolar, que apresenta sobrevida seguramente até a vida adulta.5,6 As formas atenuadas (HS e S) apresentam menor envolvimento sistêmico, e com o tempo intensificam-se as queixas de dor articular e diminuição da amplitude dos movimentos, além do aparecimento de deformidades ósseas.2,6

Dentre as mucopolissacaridoses, a MPS I é a mais frequente, com incidência de 0,69 a 1,66:100.000 recém-nascidos.3 Doença geneticamente determinada, de caráter autossômico recessivo, é causada pela deficiência ou ausência de atividade da enzima α-L-iduronidase, secundária a mutações do gene IDUA, localizado no cromossomo 4p16.3.7 Já foram descritas 305 mutações diferentes,7 mas, mesmo que algumas sejam mais frequentemente encontradas na forma grave (MPS-H),8 ainda não há exata correlação genótipo-fenótipo.9 A atividade enzimática reduzida ou nula leva à não degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs) sulfato de heparana e sulfato de dermatana, que se acumulam no interior dos lisossomos.10 Os GAGs não são substâncias inertes, e sim moléculas biologicamente ativas envolvidas em vias celulares e tissulares que levam a eventos secundários através de respostas metabólicas, inflamatórias e imunológicas.10 

Manifestações clínicas 
Apesar de muitas manifestações serem características da MPS I, não há manifestação específica.1,7 Com isso, pode haver demora do diagnóstico de MPS de dois a sete anos em média1,11 e até mesmo diagnóstico errado, como raquitismo.12,13 

As manifestações osteoarticulares são as de maior interesse e especificidade para os reumatologistas: contraturas articulares (mãos em garra), limitação da amplitude do movimento articular, disostose múltipla, gibosidade (cifose) e displasia de quadril fazem parte do quadro clínico.2,6,14 Os achados “reumatológicos” mais comuns nas formas atenuadas são as contraturas articulares e a artralgia, não acompanhadas de processo inflamatório.14 Ao contrário da artrite idiopática juvenil (AIJ), a dor não tem característica inflamatória, ou seja, não predomina pela manhã e não melhora com a atividade nem com o uso de anti-inflamatórios não esteroides; nas articulações faltam sinais de processo inflamatório.2,15,16 É importante lembrar que algumas articulações podem parecer edemaciadas, mas na verdade o aumento do volume articular ocorre devido ao alargamento ósseo subjacente.2 Outro dado interessante é o de que, na MPS, o envolvimento das articulações interfalangianas é predominantemente distal,2 diferentemente da AIJ, na qual é predominantemente proximal.16 A figura 1 mostra o algoritmo proposto para avaliação de contraturas articulares na faixa etária pediátrica, com alguns possíveis diagnósticos diferenciais e sinais que auxiliam no direcionamento da investigação de MPS.17,18 
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/08/o-universo-da-mucopolissacaridose-tipo-i-na-pratica-do-reumatologista/13095_Figura1.ashx?w=1920&hash=9212AC8F368D67F4FBCC7DBA4663E5B3
Em se tratando de doença multissistêmica, deve-se estar atento a outros comemorativos clínicos que contribuirão no diagnóstico de MPS I: baixa estatura e redução da velocidade de crescimento; face grosseira (infiltrada); língua grande; infecções respiratórias repetidas; otites; hipoacusia; opacificação corneana; hepatoesplenomegalia; hérnias por vezes recorrentes; espessamento valvar com consequente insuficiência; comprometimento cognitivo; hidrocefalia; leucodistrofia; compressão medular; síndrome de apneia do sono; síndrome do túnel do carpo e do tarso; e intolerância a exercício.6,19-21 

A síndrome do túnel do carpo, típica ou não, merece destaque, pois é de ocorrência rara na faixa etária pediátrica, e sua presença deve levar à suspeita de MPS.22 Presente em praticamente 30% dos pacientes com MPS I, é diagnosticada em média por volta dos 5 anos de idade na forma grave (H) e quase aos 10 anos nas formas atenuadas (HS e S).22 Ocorre por compressão do nervo mediano secundária ao espessamento do retináculo flexor e dos tecidos adjacentes às bainhas do tendão.9,23 Dedos em gatilho também são comuns.23

Diagnóstico e tratamento precoces 
A importância de o diagnóstico ser feito o mais precocemente possível repousa na oferta terapêutica. Para tratar a MPS I temos como opções específicas: a) transplante de células hematopoiéticas nos casos graves, indicada nos dois primeiros anos de vida, precedida ou não de terapia de reposição enzimática com laronidase, a enzima recombinante que atua como a enzima deficiente na MPS I; e b) terapia de reposição enzimática, capaz de melhorar e estabilizar certos comemorativos da doença, a ser realizada por toda a vida.4,24,25 São necessários tratamento e acompanhamento por equipe multiprofissional para atendimento global das necessidades dos indivíduos com MPS I, doença crônica, progressiva e multissistêmica.4,24,25
 

REFERÊNCIAS

  1. Bruni S, Lavery C, Broomfield A.

    The diagnostic journey of patients with mucopolysaccharidosis I: a real-world survey of patient and physician experiences.

    Mol Genet Metab Rep. 2016;8:67-73.

  2. Mitrovic S, Gouze H, Gossec L, Schaeverbeke T, Fautrel B.

    Mucopolysaccharidoses seen in adults in Rheumatology.

    Joint Bone Spine. 2017;84(6):663-70.

  3. Muenzer J.

    Overview of the mucopolysaccharidoses.

    Rheumatology (Oxford). 2011;50(Suppl 5):v4-12.

  4. Gabrielli O, Clarke LA, Ficcadenti A, Santoro L, Zampini L, Volpi N, et al.

    12 year follow up of enzyme-replacement therapy in two siblings with attenuated mucopolysaccharidosis I: the important role of early treatment.

    BMC Med Genet. 2016;17:19.

  5. Kiely BT, Kohler JL, Coletti HY, Poe MD, Escolar ML.

    Early disease progression of Hurler syndrome.

    Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):32.

  6. Beck M, Arn P, Giugliani R, Muenzer J, Okuyama T, Taylor J, et al.

    The natural history of MPS I: global perspectives from the MPS I registry.

    Genet Med. 2014;16(10):759-65.

  7. The Human Gene Mutation Database.

    HGMD Public site users [acesso em 25 mai 2020].

    Disponível em: www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene=IDUA.

  8. Parini R, Deodato F, Di Rocco M, Lanino E, Locatelli F, Messina C, et al.

    Open issues in mucopolysaccharidosis type I-Hurler.

    Orphan J Rare Dis. 2017;12(1):112.

  9. Cimaz R, Vijay S, Haase C, Coppa GV, Bruni S, Wraith E, et al.

    Attenuated type I mucopolysaccharidosis in the differential diagnosis of juvenile idiopathic arthritis: a series of 13 patients with Scheie syndrome.

    Clin Exp Rheumatol. 2006;24(2):196-202.

  10. Opoka-Winiarska V, Jurecka A, Emeryk A, Tylki-Szymanska.

    Osteoimmunology in Mucopolysaccharidoses type I, II, VI and VII. Immunological regulation of the osteoarticular system in the course of metabolic inflammation.

    Osteoarthritis Cartilage. 2013;21(12):1813-23.

  11. Vieira T, Schwartz I, Munoz V, Pinto L, Steiner C, Ribeiro M, et al.

    Mucopolysaccharidoses in Brazil: what happens from birth to biochemical diagnosis?

    Am J Med Genet. 2008;146A(13):1741-7.

  12. Ayuk AC, Obu HO, Ughasoro MD, Ibeziako NS.

    Unresolving short stature in a possible case of mucopolysaccharidosis.

    Ann Med Health Sci Res. 2014;4(Suppl 1):S38-42. doi 10.4103/2141-9248.131712.

  13. Chakraborty PP, Biswas SN, Ray S, Dey SK.

    Mucopolysaccharidosis type I disguised as rickets.

    BMC Case Rep. 2016;2016:bcr2016215416.

  14. Lehman TJA, Miller N, Norquist B, Underhill L, Keutzer J.

    Diagnosis of the mucpolysaccharidoses.

    Rheumatology (Oxford). 2011;50(Suppl 5):v41-8.

  15. Morishita K, Petty RE.

    Musculoskeletal manifestations of mucopolysaccharidoses.

    Rheumatology (Oxford). 2011;50 (Suppl 5):v19-25.

  16. Aldenhoven M, Sakkers RJ, Boelens J, Koning TJ, Wulffraat NM.

    Musculoskeletal manifestations of lysosomal storage disorders.

    Ann Rheum Dis. 2009;68(11):1659-65.

  17. Cimaz R, Coppa GV, Koné-Paut I, Link B, Pastores GM, Elorduy MR, et al.

    Joint contractures in the absence of inflammation may indicate mucopolysaccharidosis.

    Pediatr Rheumatol Online J. 2009;7:18.

  18. Chan MO, Sen ES, Hardy E, Hensman P, Wraith E, Jones S, et al.

    Assessment of musculoskeletal abnormalities in children with mucopolysaccharidosis using pGALS.

    Ped Rheumatol Online. 2014;12:32.

  19. Martins AM, Lindstrom K, Kyosen SO, Munoz-Rojas MV, Thibault N, Polgreen LE.

    Short stature as a presenting symptom of attenuated mucopolysaccharidosis type I: case report ans clinical insights.

    BMC Endocr Disord. 2018;18(1):83.

  20. Héron B.

    Neurologic manifestations in mucopolysaccharidoses.

    Arch Pédiatr. 2014;21(Suppl 1):S14-21.

  21. Verrips A, van Engelen BGM, ter Laak H, Wesseling P, Jong J, Gabreëls FJ.

    Scheie syndrome presenting as myopathy.

    Neuropediatrics. 2001;32(2):93-6.

  22. Viskochil D, Muenzer J, Guffon N, Garin C, Munoz-Rojas MV, Moy KA, et al.

    Carpal tunnel syndrome in mucopolysaccharidosis I: a registry-based cohort study.

    Dev Med Child Neurol. 2017;59(12):1269-75.

  23. Van Heest AE, House J, Krivit W, Walker K.

    Surgical treatment of carpal tunnel syndrome and trigger digits in children with mucopolysaccharide storage disorders.

    J Hand Surg. 1998;23(2):236-43.

  24. Giugliani R, Federhen A, Munoz-Rojas MV, Vieira T, Artigalás O, Pinto LL, et al.

    Mucopolysaccharidosis I, II and VI: Brief review and guidelines for treatment.

    Genet Molec Biol. 2010;33(4):589-604.

  25. Wyffels ML, Orchard PJ, Shanley RM, Miller WP, Van Heest AE.

    The frequency of carpal tunnel syndrome in Hurler syndrome after peritransplant enzyme replacement therapy: a retrospective comparison.

    J Hand Sur Am. 2017;42(7):573.e1-573.e8.