A dermatite atópica (DA) oferece inúmeros desafios.1 Trata-se de uma doença complexa, pois sua etiopatogenia envolve fatores genéticos e ambientais em constante interação.1 As alterações genéticas estão primariamente relacionadas ao comprometimento da integridade da barreira cutânea e da desregulação do sistema imunológico.1 Fatores ambientais, como estafilococos, herpes, alérgenos alimentares, aeroalérgenos e irritantes locais, incrementam o processo inflamatório da pele e podem piorar as lesões.1,2

A DA afeta primariamente a população pediátrica, acometendo até um quinto de todas as crianças, é extremamente pruriginosa e muitas vezes estigmatizante, comprometendo sobremaneira a qualidade de vida dos pacientes e de seus cuidadores.1,2 Observou-se recentemente uma mudança de comportamento na doença, que apresenta diversos fenótipos.3 A DA deixou de ser uma doença que se cura na primeira infância, acometendo adolescentes e adultos, e também está se iniciando tardiamente.1-3 Como consequência, adolescentes e adultos também permanecem afetados pela doença.1-3 

Os cuidados em pacientes com DA envolvem a restauração da barreira cutânea, minimizando-se o contato com irritantes e alérgenos e orientando-se sobre a adequada aplicação de hidratantes.4 A desregulação imunológica é contornada por meio de terapêutica tópica, mas muitas vezes são necessários tratamentos sistêmicos que envolvem imunossupressão.4 

Ao longo dos anos, os estudos relacionados às alterações imunológicas na DA apontam a inflamação do tipo 2 como principal via patogênica subjacente.5 Mais uma vez, ainda que as alterações imunológicas sejam imensas, há um perfil de resposta denominado de tipo 2.5   Há predomínio de linfócitos T do tipo TH2, que produzem citocinas IL-4, IL-5 e IL-13, e de células linfoides da imunidade inata do tipo 2 que produzem as mesmas citocinas, sem necessidade de ativação dependente de antígeno.5 Papel relevante também cabe às alarminas, entre elas a linfopoietina do estroma tímico (TSLP), que sinaliza a ruptura do epitélio e estimula a produção de citocinas do tipo 2.5 Esse incremento de conhecimento facilitou pesquisas e a gênese de terapêuticas-alvo para controle da inflamação na DA.5 

Não houve, em mais de dez anos, o desenvolvimento de uma medicação específica para o cuidado de pacientes com DA, mas recentemente, há cerca de dois anos, houve a liberação do dupilumabe, anticorpo monoclonal, antissubunidade alfa do receptor de IL-14 e IL-13, que leva ao consequente bloqueio da sinalização dessas citocinas.6,7 Liberado em diversos países e no Brasil, o dupilumabe passou recentemente a ser indicado no tratamento de adolescentes a partir de 12 anos de idade, além de adultos com DA.7,8 

Após a análise dos benefícios do tratamento de adolescentes por 16 semanas com dupilumabe, a medicação foi liberada para uso em adolescentes a partir de 12 anos de idade que têm DA de moderada a grave.7,8 Essa população apresentava uma série de necessidades não atendidas e grande comprometimento da qualidade de vida, além da enorme carga da doença em razão de seus sintomas mal controlados.8 Atualmente, o dupilumabe é liberado no tratamento de DA em adolescentes com doença de moderada a grave, em uma série de países,8 na seguinte posologia: 

Os adolescentes com 60 kg ou MAIS recebem, à semelhança dos adultos, uma dose inicial de 600 mg e a cada duas semanas 300 mg por via subcutânea.7,8 

Os adolescentes de MENOS de 60 kg recebem uma dose inicial de 400 mg e a cada duas semanas 200 mg por via subcutânea.7,8 

Com o objetivo de caracterizar melhor a farmacocinética da medicação e avaliar o perfil de eficácia e de segurança por tempo mais prolongado, delineou-se uma coorte de adolescentes com DA moderada ou grave não controlada.8 Esse ensaio, publicado por Cork et al., é a síntese de dois estudos.8
Avaliação da farmacocinética do dupilumabe em adolescentes 

No primeiro deles, o objetivo foi analisar a cinética da medicação, portanto os pacientes incluídos recebiam inicialmente, por via subcutânea, uma dose única (2 mg/kg ou 4 mg/kg) e, após oito semanas, eram aplicadas mais quatro doses com intervalo de sete dias entre cada uma delas.8 É importante ressaltar que, nesse estudo de 12 semanas, 40 pacientes tinham entre 12 e 18 anos incompletos.

A análise dos níveis séricos de dupilumabe mostrou seu perfil errático de distribuição quando a dose única foi aplicada, com manutenção das concentrações quando as doses semanais foram utilizadas.8 (Figura 1) A análise de eficácia mostrou queda nos escores de gravidade (EASI) já na segunda semana. 
 
Com relação aos efeitos adversos observados, foram leves, especialmente nasofaringite e exacerbação da DA, e nenhum episódio de conjuntivite foi reportado.8

Estudo aberto de extensão de 52 semanas de uso de dupilumabe em adolescentes com DA 

Nessa fase, os 36 adolescentes foram randomizados em dois grupos de acordo com a dose de tratamento, 2 mg/kg ou 4 mg/kg por semana, e seguiram em acompanhamento, por mais 52 semanas, até a compilação dos dados.8 Entretanto, os pacientes seguirão em observação até completar 272 semanas de seguimento.

Nesse trabalho são relatados os desfechos de eficácia e de segurança.8 Nessa análise de 52 semanas observou-se melhora em vários escores de gravidade, com destaque para a melhora de até 75% no EASI.8 (Figura 2)
 
O perfil de segurança se manteve, ao longo desse período, sem nenhum efeito adverso grave correlacionado à medicação.8 Os efeitos se relacionaram principalmente à exacerbação da doença e à presença de faringite.8 A conjuntivite foi apontada ao longo das 52 semanas de tratamento em três pacientes de cada um dos grupos.8 Os dois presentes estudos trazem como grande contribuição a avaliação farmacocinética do dupilumabe e sua distribuição ao longo de 52 semanas entre os adolescentes.8

» O dupilumabe demonstrou, nos adolescentes, perfil semelhante ao descrito na população adulta, os efeitos adversos descritos foram similares aos encontrados entre os adultos e, principalmente, o dupilumabe se mostrou eficaz a longo prazo no tratamento de DA de moderada a grave nessa população.

O perfil de segurança se manteve, ao longo desse período, sem nenhum efeito adverso grave correlacionado à medicação.8

REFERÊNCIAS

  1. Antunes AA, Solé D, Carvalho VO, Bau AEK, Kuschnir FC, Mallozi MC, et al.

    Guia prático de atualização em dermatite atópica - Parte I: etiopatogenia, clínica e diagnóstico. Posicionamento conjunto da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia e da Sociedade Brasileira de Pediatria.

    Arq Asma Alerg Imunol. 2017;1(2):131-56.

  2. Drucker AM.

    Atopic dermatitis: Burden of illness, quality of life, and associated complications.

    Allergy Asthma Proc. 2017;38(1):3-8.

  3. Bieber T, D’Erme AM, Akdis CA, Traidl-Hoffmann C, Lauener R, Schäppi G, et al.

    Clinical phenotypes and endophenotypes of atopic dermatitis: where are we, and where should we go?

    J Allergy Clin Immunol. 2017;139(4S):S58-S64.

  4. Carvalho VO, Solé D, Antunes AA, Bau AEK, Kuschnir FC, Mallozi MC, et al.

    Guia prático de atualização em dermatite atópica - Parte II: abordagem terapêutica. Posicionamento conjunto da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia e da Sociedade Brasileira de Pediatria.

    Arq Asma Alerg Imunol. 2017;1(2):157-82.

  5. Kim J, Kim BE, Leung DYM.

    Pathophysiology of atopic dermatitis: clinical implications.

    Allergy Asthma Proc. 2019;40(2):84-92.

  6. National Institutes of Health – NIH.

    Efficacy and safety of dupilumab in participants ≥12 to <18 years of age, with moderate-to-severe atopic dermatitis.

    Clinical Trials NCT03054428 [acesso em 12 abr 2020]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03054428.

  7. Dupixent® (dupilumabe) [bula].

    São Paulo: Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.; 2019.

  8. Cork MJ, Thaçi D, Eichenfield LF, Arkwright PD, Hultsch T, Davis JD, et al.

    Dupilumab in adolescents with uncontrolled moderate-to-severe atopic dermatitis: results from a phase IIa open-label trial and subsequent phase III open-label extension.

    Br J Dermatol. 2020;182(1):85-96.