INTRODUÇÃO 

A pandemia causada pelo novo coronavírus 2019 (doença que recebeu o nome de COVID-19) ameaça a saúde pública global. Sabe-se que anticorpos neutralizantes (AcNs) são importantes para a eliminação viral e são considerados essenciais para a recuperação e proteção contra doenças virais. Porém, a associação entre características clínicas da infecção e seus anticorpos neutralizantes (AcNs) ainda não foram bem estudados.1

OBJETIVOS

Avaliar a associação entre as características clínicas e laboratoriais com os níveis de AcNs em pacientes que se recuperaram da COVID-19.1

MATERIAIS E MÉTODOS

Neste estudo de coorte, um total de 175 pacientes com sintomas leves da COVID-19 hospitalizados de 24 de janeiro a 26 de fevereiro de 2020, foram acompanhados até dia 16 de março de 2020 pelo Centro Clínico de Saúde Pública de Xangai, China. Os sintomas leves foram definidos como: febre, sintomas respiratórios e evidências radiológicas de pneumonia, sem a ocorrência das seguintes manifestações: frequência respiratória acima de 30/min, níveis de saturação de oxigênio abaixo de 93%, relação entre pressão parcial de oxigênio arterial e a fração de oxigênio inspirado de 300 mmHg ou menor, exames de imagem mostrando lesões multilobulares ou progressão da lesão superior a 50% dentro de 48 horas.1 

Os pacientes receberam alta após preencherem os seguintes critérios: mínimo de 3 dias sem febre, melhora dos sintomas respiratórios, exames de imagem pulmonar mostrando diminuição da inflamação e 2 testes RT-PCR sequenciais negativos em amostras de nasofaringe. Os pacientes foram acompanhados por 2 semanas após a alta.  Voluntários saudáveis sem histórico de exposição ao SARS-CoV-2 e com 2 testes RT-PCR negativos, foram recrutados como controles.1 

Para avaliar a cinética da produção dos anticorpos neutralizantes (AcN), amostras de plasma foram coletadas da admissão até a alta em intervalos de 2 a 4 dias e após 2 semanas da alta. Informações clínicas e laboratoriais foram coletados para avaliar as possíveis associações com níveis de AcN.1

RESULTADOS

A tabela abaixo mostra um resumo das características clínicas dos 175 pacientes incluídos no estudo (Tabela 1).1
 
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A maioria (94%) dos pacientes que se recuperaram desenvolveram quantidades de AcN significativamente maiores quando comparados ao grupo controle (Fig. 1).1
 
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Figura 1. Títulos de anticorpos neutralizantes (AcN) no plasma de pacientes recuperados da doença do coronavírus 2019 (COVID-19) e do grupo controle. (Adaptado de Wu F, et al. JAMA Intern Med. Published online August 18, 2020.1)

Amostras sequenciais de plasma disponíveis em 11 pacientes foram analisadas a partir da admissão para obtenção da cinética de produção dos AcN específicos para SARS-CoV-2. 

Observou-se que os títulos AcN aumentaram nos dias 4 a 6 e atingiram seu pico nos dias 10 a 15 após o início da doença (Figura 2).1
 
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Figura 2. Cinética da produção de anticorpos neutralizantes (AcN) durante o curso da doença em 11 pacientes. (Adaptado de Wu F, et al. JAMA Intern Med. Published online August 18, 2020.1)

A alta variabilidade dos títulos de AcN de todos os pacientes incluídos no estudo é mostrada na figura abaixo, variando de valores abaixo do limite de detecção (ID50, <40) a 21.567 no momento da alta hospitalar (Fig. 3). As características dos pacientes agrupados pela produção de AcN pode ser encontrada na figura 4 e 5.1
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Figura 3. Níveis variáveis dos anticorpos neutralizantes (AcN) específicos para Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavírus 2 (SARS-CoV-2) dos 175 pacientes no momento da alta hospitalar. As linhas tracejadas mostram os valores de corte para diferentes níveis de AcNs: Linha laranja = níveis baixos (DI50 ≤ 500); Linha cinza = níveis medianos (DI50: 999 [501-2499]); Linha azul = níveis altos (ID50: ≥ 2500). (Adaptado de Wu F, et al. JAMA Intern Med. Published online August 18, 2020.1)
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Figura 4. Número de pacientes recuperados com títulos baixo, médio-baixo, médio-alto e alto de anticorpos neutralizantes (AcN) específicos para COVID-19 e sua distribuição entre homens e as mulheres. (Adaptado de Wu F, et al. JAMA Intern Med. Published online August 18, 2020.1)

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Figura 5. Idade e características da doença de pacientes recuperados da COVID-19 agrupados pelo títulos de AcNs produzidos em baixo, médio-baixo, médio-alto e alto no dia da alta hospitalar. (Adaptado de Wu F, et al. JAMA Intern Med. Published online August 18, 2020.1)
Entre os 30% dos pacientes com baixas titulações de AcN, 10 (19%) estavam abaixo do limite de detecção (ID50, <40), embora a presença de SARS-CoV-2 tenha sido confirmada por RT-PCR em todos. Abaixo estão as características deste grupo de pacientes com titulações de AcN abaixo do limite de detecção:1
  • mais jovens (mediana de 34 anos [IQR: 29-39]);
  • maioria eram mulheres (8 [80%]);
  • sem diferença significativa na duração da doença;
  • permaneceram sem títulos detectáveis na visita de acompanhamento (2 semanas após alta).
Nos 117 pacientes acompanhados após 2 semanas de alta, o título médio de AcN no plasma foi de 886 (378-1658), significativamente menor do que no momento da alta (1110 [447-2042]; P <0,01).1
 

A maioria (165/175, 94,3%) dos pacientes que se recuperaram da COVID-19 leve desenvolveram AcNs específicos para SARS-CoV-2 na fase de convalescença de infecção. Quanto maior a idade do paciente, maior será a produção de AcN. Além disso, os títulos de AcNs na alta hospitalar se correlacionaram positivamente com os níveis de proteína C reativa, mas negativamente com as contagens de linfócitos na admissão.1

Com relação às manifestações clínicas associadas aos níveis de AcN dos pacientes, descobriu-se que os pacientes mais velhos desenvolveram títulos significativamente maiores comparado aos  mais jovens (P <0,001)(Figura 6), apresentando uma correlação moderada entre a idade e título de AcN (r = 0,414; IC 95%: 0,279-0,533; P <0,001).1
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Figura 6. Pacientes mais velhos e de meia-idade que se recuperaram da COVID-19 desenvolveram níveis mais elevados de AcNs específicos para SARS-CoV-2 do que pacientes mais jovens. (A) Os títulos de AcN de pacientes mais jovens (15-39 anos, N = 56), de meia-idade (40-59 anos, N = 63) e mais velhos (60-85 anos, N = 56) no momento da alta hospitalar são mostrado como box-plots. Pacientes mais velhos (mediana: 1537 [877-2427]) e de meia-idade (mediana: 1291 [504-2126]) tiveram títulos de NAb plasmáticos significativamente maiores do que os pacientes mais jovens (mediana: 459 [225-998]), com  diferença entre as medianas de 1078 (IC 95% 548-1287, P <0,001) e de 832 (IC 95% 284-1013, P <0,001), respectivamente. (Adaptado de Wu F, et al. JAMA Intern Med. Published online August 18, 2020.1)
Sabe-se que pacientes mais velhos com COVID-19 apresentam maior risco de desenvolver doença grave do que adultos mais jovens. Além disso, sabe-se também que baixas contagens de linfócitos e altos níveis de proteína C reativa (PCR) são geralmente associados a piores prognósticos. As características laboratoriais dos pacientes desta coorte foram consistentes com estudos anteriores; os pacientes mais velhos e de meia-idade tiveram contagens de linfócitos significativamente mais baixas (r = −0,355; IC95%: -0,482 a -0,214; P <0,001) e níveis mais elevados de proteína C reativa (r = 0,439; IC95%: 0,307-0,554; P <0,001) do que os pacientes mais jovens no momento da admissão.1

Os níveis mais altos de AcN em pacientes mais velhos, com contagem de linfócitos mais baixa na admissão, pode refletir uma resposta imune celular (envolvendo células T) mais fraca e abre espaço para o questionamento sobre qual o papel dos anticorpos neutralizantes na proteção contra a COVID-19. Outra hipótese sugere que a produção de AcN pode ser uma consequência da inflamação.1

Os títulos de AcN na alta se correlacionaram:
  • negativamente com as contagens de linfócitos sanguíneos na admissão (r = −0,427; IC95%: −0,544 a −0,293; P <0,001) (Fig. 4a);
  • positivamente com os níveis de proteína C reativa no sangue na admissão (r = 0,508; IC95%: 0,386-0,614; P <0,001) (Fig. 7A e B).1
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Figura 7. Correlação entre os títulos de AcN específicos para SARS-CoV-2 na alta hospitalar e contagem de linfócitos (A) e níveis de PCR (B) na admissão. (Adaptado de Wu F, et al. JAMA Intern Med. Published online August 18, 2020.1)

DISCUSSÃO 

A maioria (165/175, 94,3%) dos pacientes que se recuperaram da COVID-19 leve desenvolveram AcNs específicos para SARS-CoV-2 na fase de convalescença de infecção. Os títulos variaram substancialmente, incluindo 10/175 (5,7%) pacientes nos quais foram abaixo do limite de detecção.1

O estudo demonstrou que os títulos de AcN parecem estar diretamente associados à idade. Quanto maior a idade do paciente, maior foi a produção de AcN. Os pacientes mais velhos desta coorte apresentavam níveis mais elevados de proteína C reativa no sangue, sugerindo uma indução de resposta imune inata mais forte do que em pacientes mais jovens. Além disso, os títulos de AcNs na alta hospitalar se correlacionaram positivamente com os níveis de proteína C reativa, mas negativamente com as contagens de linfócitos na admissão. Isso sugere que a produção de anticorpos pode ser uma consequência da inflamação ou que a resposta imune inata nesses pacientes mais velhos, com a contagem de linfócitos mais baixa, pode refletir uma resposta de células T mais fraca e, dessa forma, mesmo desenvolvendo títulos de AcN mais altos, tendem ter prognósticos piores. Esta descoberta abre espaço para o questionamento sobre qual o papel dos anticorpos neutralizantes para SARS-CoV-2 na proteção contra doença, como foi anteriormente assumido.1

REFERÊNCIAS

  1. Wu F, Liu M, Wang A, et al.

    Evaluating the Association of Clinical Characteristics With Neutralizing Antibody Levels in Patients Who Have Recovered From Mild COVID-19 in Shanghai, China.

    JAMA Intern Med. Published online August 18, 2020.