INTRODUÇÃO 

A doença de Pompe (DP) é uma miopatia metabólica caracterizada pelo depósito de glicogênio consequente à deficiência da enzima lisossomal alfaglicosidase ácida (GAA).1-4 A doença é de herança autossômica recessiva e se apresenta com enorme espectro de manifestações clínicas, acometendo, sobretudo, os sistemas musculoesquelético, cardíaco, respiratório e gastrointestinal.5 
Até meados dos anos 2000, o tratamento era apenas paliativo.6,7 Entretanto, o primeiro tratamento específico da DP surgiu com o desenvolvimento da terapia de substituição enzimática GAA humana recombinante.6,7 

A DP pode ser caracterizada na forma infantil ou tardia (adulta), que se correlaciona com a atividade da enzima GAA. A forma infantil é mais grave, com atividade enzimática <1% da normalidade, o que leva à morte por insuficiência cardiorrespiratória no primeiro ano de vida. Já na forma de início tardio, a atividade enzimática é variável (1%-40%), assim como a idade do início dos sintomas.3,5 

Na forma tardia, há um predomínio de quadro muscular, que pode manifestar-se na forma de fraqueza muscular proximal progressiva, simétrica e insidiosa acompanhada de aumento sérico de enzimas musculares.3,5,8,9 Portanto, o quadro pode ser facilmente confundido com polimiosite, cujo tratamento é feito à base de glicocorticoides e imunossupressores. 
Assim, a distinção entre a DP e a polimiosite é fundamental, pois implicaria, entre diversos aspectos, na mudança de estratégia terapêutica. 

RELATO DE CASO 

Paciente do sexo feminino, na ocasião com 33 anos de idade, previamente hígida, começou a apresentar, havia quatro meses, quadro de fraqueza muscular progressiva, simétrica e predominantemente proximal dos membros. Na admissão, apresentava força muscular de graus III e IV, respectivamente, dos membros inferiores e superiores. Negou casos similares na família (de sete irmãos). Durante a investigação do quadro clínico, apresentou os seguintes exames complementares: 
  • Creatinofosfoquinase (CPK) de 8.000 U/L (referência: 26-192 U/L) e aldolase de 41 U/L (referência: <7,5 U/L) sem causa aparente.
  • Eletroneuromiografia: padrão de miopatia pura.
  • Biópsia muscular do bíceps braquial (já na vigência do uso de glicocorticoide): presença de fibras degeneradas, núcleos centralizados e em necrose, com macrofagia.
  • Afastadas causas neoplásicas e infecciosas.
Com a hipótese diagnóstica plausível de polimiosite,10 iniciou-se tratamento com pulsoterapia (metilprednisolona, 1 g, 1x/dia, por três dias) em associação à imunoglobulina humana intravenosa (2 g/kg, fracionada em dois dias consecutivos). Manteve-se a terapia posteriormente, com prednisona 1 mg/kg/dia em associação com metotrexato (dose máxima de 25 mg/semana). 

Durante o seguimento ambulatorial, devido à persistência do quadro clínico de fraqueza muscular e aumento persistente de nível sérico de enzimas musculares, associou-se o uso de ciclosporina (3 mg/kg/dia) e, posteriormente, de azatioprina (3 mg/kg/dia). Com a melhora parcial do quadro (ganho de funcionalidade, deambulação com auxiliador de marcha, melhora da mialgia), foi possível efetuar a suspensão completa de prednisona após três anos de seguimento. Posteriormente, foram suspensos também o metotrexato e a ciclosporina (após quatro anos), mantendo-se apenas a azatioprina (3 mg/kg/dia). 

Durante a evolução, a paciente começou a apresentar episódios de queda da própria altura de forma frequente e redução da força proximal dos membros, sobretudo dos inferiores. O nível sérico de CPK oscilava entre 250 e 1.200 U/L. 

Optou-se pela reinvestigação do caso clínico, realizando-se os seguintes exames complementares: 
  • Ressonância magnética (RM) da coxa direita: presença de atrofia com lipossubstituição difusa, predominante em músculo glúteo mínimo e médio, piriforme, isquiotibiais e grupamento muscular adutor. Sem sinais de edema muscular. (Figura 1)
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  • Nova biópsia muscular (na vigência do uso de imunossupressores): alterações miopáticas inespecíficas com presença esparsa de fibras positivas à reação por fosfatase ácida. Não havia sinal de padrão distrófico nem de vacúolos intracitoplasmáticos evidentes.
  • Dosagem da atividade enzimática da GAA em sangue periférico coletado em papel de filtro (Dried Blood Spot, DBS). A coleta da amostra biológica foi realizada em ambulatório, por determinação fluorimétrica, e estava dentro do limite de normalidade.
Entretanto, devido ao quadro clínico e considerando-se a hipótese de polimiosite refratária, optou-se pelo uso de rituximabe (2 g, quatro ciclos semestrais), porém a paciente se manteve com quadro clínico e laboratorial inalterado. Além disso, evoluiu com quadro de dispneia aos grandes esforços; optou-se, portanto, por nova investigação do quadro clínico. 

De forma relevante, realizou-se nova análise de DBS, que, desta vez, evidenciou baixa atividade enzimática: 0,52 nmol/h/mg (referência: 1,0 a 7,6 nmol/h/mg). Assim, o exame foi complementado com a análise genética, que evidenciou a presença de duas variantes patogênicas em heterozigose no gene GAA. 

Dessa forma, firmou-se o diagnóstico de DP de forma tardia. Foi iniciada recentemente a reposição enzimática com GAA (Myozyme®), na dose de 20 mg/kg, por meio de infusões intravenosas quinzenais. 

DISCUSSÃO 

No presente caso, relatamos um exemplo de polimiosite refratária com base em diversos momentos de reinvestigação. O diagnóstico, entretanto, foi firmado tardiamente como DP. 

A DP apresenta diversos sinônimos na literatura: glicogenose tipo II, doença de depósito de glicogênio tipo II, deficiência de GAA, deficiência de maltase ácida.1,2,11 Diferentemente de outras miopatias metabólicas hereditárias, a DP tem tratamento farmacológico específico, o que permite a estabilidade da doença.12 

A DP na forma tardia deve ser considerada em pacientes adultos com fraqueza proximal progressiva, associada ou não à insuficiência respiratória de gravidade variável.3 Há uma série de doenças que podem mimetizar a DP ou vice-versa, e isso faz com que ela seja muitas vezes subdiagnosticada ou leve ao diagnóstico tardio.3,5,9 (Tabela 1) 
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A maioria dos diagnósticos diferenciais de DP se compõe de doenças neuromusculares,3,5,9 porém é relevante mencionar também a polimiosite, muito familiar entre os reumatologistas.

Conforme descrito no presente relato de caso, não há exames específicos nem patognômicos que possam distinguir prontamente DP e polimiosite. A manifestação clínica e laboratorial, assim como os achados de eletroneuromiografia e de biópsias musculares encontrados no presente caso clínico, pode ser vista em ambas as entidades.

A biópsia muscular, que não é obrigatória no diagnóstico, mostra, quando alterada, a presença de vacúolos PAS-positivos, que não ocorrem necessariamente em todas as fibras musculares nem de maneira uniforme em toda a extensão da fibra.3,13 Nos estágios avançados da doença, o acúmulo de glicogênio pode ser observado tanto nos lisossomos quanto disperso no citoplasma.5 

Vale ressaltar que a biópsia pode, no entanto, ser normal e não específica em 30% dos casos, o que justificaria os achados encontrados nas biópsias realizadas em nosso caso, que não permitiram, inclusive, a suspeição de DP.3,14,15 Por outro lado, embora não tenha sido valorizada dentro do contexto de investigação, é muito provável que a presença de pontilhados avermelhados nas fibras musculares (positividade à reação por fosfatase ácida) já sinalizasse um possível depósito lisossomal de GAA. 

Aliás, no presente caso, atribuímos a “ausência” de infiltrado inflamatório nas amostras de biópsias musculares ao fato de a paciente estar na vigência do uso de glicocorticoides e/ou de imunossupressores. Entretanto, trabalhos recentes têm mostrado a dissociação entre tratamento farmacológico e achados histológicos.16,17 Assim, a interpretação da biópsia muscular deverá ser feita com cautela. 

Cerca de 60% dos pacientes com DP de início tardio apresentam leve redução da capacidade vital pulmonar, enquanto de 30% a 40% mostram redução moderada. A espirometria é muito importante na detecção da insuficiência respiratória comum na DP tardia e deve ser realizada também nos estágios pré-sintomáticos.18 No presente caso, não tínhamos realizado a avaliação pulmonar, pois acreditávamos que se tratava de polimiosite refratária. Além disso, a paciente não apresentava queixas respiratórias que pudessem direcionar a propedêutica armada. 
 
O reconhecimento da DP na forma de início tardio é um dos desafios enfrentados pelos diversos especialistas, inclusive os reumatologistas. Por se tratar de uma entidade rara, de evolução lenta e progressiva, com sinais e sintomas muito semelhantes aos de outras condições, como a polimiosite e as doenças neuromusculares, seu diagnóstico precoce se torna difícil.3,7 Aliás, o atraso diagnóstico pode variar de 5 a 30 anos em um terço dos casos.
 

No presente caso, que tratou de DP, considerou-se também a investigação genética dos familiares da paciente. Sabe-se que diferenças fenotípicas ocorrem dentro da mesma família, inclusive entre irmãos.20

 

Diante da suspeita de DP de início tardio, a dosagem de atividade enzimática da GAA é o método recomendado no rastreio da deficiência da enzima GAA. A coleta deve ser feita por meio de amostra de sangue seco coletada em cartão próprio (DBS).3 Nos casos de resultados anormais ou suspeitos, a confirmação deve ocorrer por testes adicionais, como ensaio enzimático em linfócitos isolados em amostra líquida, ou o sequenciamento genético da GAA deve ser solicitado.3,7,11,13,19 Em nosso caso, o primeiro exame de DBS não acusou nenhuma anormalidade, provavelmente por erro técnico de coleta. Já o segundo exame, realizado por um profissional técnico familiarizado com esses testes, evidenciou alteração da dosagem enzimática. E, por consequência, foram confirmadas alterações genéticas relacionadas à GAA. 

No presente caso, que tratou de DP, considerou-se também a investigação genética dos familiares da paciente. Sabe-se que diferenças fenotípicas ocorrem dentro da mesma família, inclusive entre irmãos.20 Há relatos de que 32% dos pacientes com DP de início tardio tinham irmãos com o mesmo diagnóstico.20 Acredita-se que a triagem familiar e a identificação dos pacientes de forma precoce contribuem para um melhor prognóstico.10,20 Até 2006, o tratamento da DP era apenas paliativo.6,7 Posteriormente, a aprovação do uso de reposição enzimática GAA (Myozyme®) prolongou a sobrevida e melhorou a qualidade de vida de vários pacientes, impactando, dessa forma, o prognóstico desses pacientes.21-23

É de extrema importância que nós, médicos, estejamos atentos à possibilidade de DP como diagnóstico diferencial no caso dos pacientes que se apresentem com fraqueza muscular proximal, mialgias e elevação de enzimas musculares. O atraso do diagnóstico prejudica o paciente, que muitas vezes pode ser submetido a tratamentos desnecessários com altas doses de glicocorticoides e à exposição a diversos imunossupressores, assim como ter também resposta clínica desfavorável ao tratamento de reposição enzimática diante de um diagnóstico atrasado. 

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