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1. INTRODUÇÃO

As manifestações esqueléticas da doença de Gaucher são prevalentes em todas as idades e a principal causa de dor. Dos 2.004 pacientes inscritos no International Collaborative Gaucher Group (ICGG) Gaucher Registry (ICGG) de 1991 a 2000, entre 76% a 94% daqueles com Doença de Gaucher tipo 1 apresentaram manifestação radiológica de doença óssea, sendo esta frequentemente assintomática.2

A presença de manifestações ósseas relacionadas à doença de Gaucher, como dor óssea crônica, necrose avascular, fratura e cirurgia de substituição articular, assim como a história de esplenectomia, são fatores que contribuem para a qualidade de vida significativamente reduzida em pacientes não tratados com doença de Gaucher do tipo 1.1

Vale ressaltar a importância do diagnóstico precoce da doença, uma vez que dados sugerem que o tempo entre o aparecimento das primeiras características clínicas e a confirmação da Doença de Gaucher varia de 0,5 a 26 anos. Além disso, até receber o diagnóstico, os pacientes podem ser consultados por até 8 especialistas (com uma média de três).3

2. MANIFESTAÇÕES ESQUELÉTICAS


As manifestações esqueléticas da Doença de Gaucher resultam nas complicações mais debilitantes e potencialmente irreversíveis, além de poderem levar à incapacidade a longo prazo.4 


Dentre os principais sintomas e sinais ósseos, destacam-se:1
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Figura 1. Incidência das doenças esqueléticas relacionadas à Doença de Gaucher. 
[Adaptado de Weinreb N et al. Clin Genet. 2007 Jun;71(6):576-88.1


Além destas manifestações ósseas, também podem estar presentes: 
  • Cifose, incluindo gibbus, escoliose e deformidades no tórax.5
  • Retardo do crescimento esquelético (levando à baixa estatura).5
  • Osteólise e osteosclerose.5
O envolvimento ósseo na doença de Gaucher é altamente complexo.4  Nesta matéria vamos abordar as principais manifestações ósseas desta doença.

2.1 Comprometimento da Medula Óssea
O envolvimento primário da medula óssea na forma de infiltração de células de Gaucher provavelmente está associado à fibrose medular com consequente prejuízo da hematopoese.4   

2.2 Osteonecrose e osteopenia (comprometimento dos osteoblastos)
Os lipídios bioativos originários das células de Gaucher acometem outros tipos de células da medula óssea, como osteoblastos e possivelmente células endoteliais, favorecendo o surgimento da osteonecrose avascular e a osteopenia.4   

2.3 Crise óssea aguda
A manifestação mais dramática da doença óssea é a crise óssea aguda, que apresenta início repentino de dor excruciante, geralmente resistente à morfina, com inchaço e eritema, febre e leucocitose, mas com hemoculturas negativas e geralmente confinada a um osso.3  Os sintomas duram entre 7 e 10 dias e, por serem semelhantes aos sintomas da osteomielite, muitas vezes há atraso no diagnóstico.5 A liberação de citocinas como IL1 e TNF, conhecidas por estarem presentes nas células de Gaucher e por estarem envolvidas no edema subperiosteal local, tem sido sugerida como a causa das crises ósseas. Isso explicaria a resposta imediata a altas doses de corticoesteróides que bloqueiam o edema e a dor e impedem a elevação do periósteo.4  

2.4 Necrose avascular
Subsequentemente ao quadro de crise óssea aguda, o osso pode ser gravemente danificado pela necrose avascular ou pode sofrer fratura.3 A necrose avascular (NAV) acomete 15% dos casos de crise óssea, sendo mais frequentemente observada na cabeça do fêmur ou úmero e mais raramente nos côndilos femorais ou nos platôs tibiais e, excepcionalmente, nos pés (tálus, calcâneo), mãos e coluna vertebral (vértebra plana). A longo prazo, a necrose avascular pode evoluir com osteoartrite degenerativa secundária, sendo necessária a cirurgia de substituição articular.4,6 

2.5 Cifose e deformidade do tipo gibbus
A cifose torácica pode se desenvolver em qualquer paciente com Doença de Gaucher como resultado de fraturas por fragilidade vertebral resultantes de baixa massa óssea. No entanto, existe uma entidade distinta, o gibbus (Figura 2), que é uma deformidade óssea encontrada em muitos pacientes com Doença de Gaucher tipo 3 (crônica neuronopática) e que se manifesta como uma angulação acentuada da coluna vertebral, geralmente na junção toracolombar. Essa alteração se desenvolve comumente no final da infância ou no início da adolescência e pode causar perda severa de altura, deformidade da parede torácica e restrição da capacidade respiratória. Muitos pacientes são submetidos a cirurgia corretiva usando hastes metálicas e fusão espinhal. A causa da deformidade do tipo gibbus é ainda discutida e incerta, mas não se correlaciona com outras manifestações esqueléticas da Doença de Gaucher e aparentemente não é evitável com a TRE.2
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Figura 2. Cifose grave e deformidade torácica em uma criança de 10 anos com doença de Gaucher tipo 1. [Nagral, A. Gaucher Disease. J Clin Exp Hepatol. 2014 Mar;4(1):37-50.5]

2.6 Fraturas
Fraturas de ossos de sustentação de peso, como vértebras, cabeça femoral ou calcâneo, podem ocorrer sem crises ou dores ósseas anteriores.4  

2.7 Outras manifestações esqueléticas
Outras manifestações de doenças ósseas, incluindo infarto medular, osteopenia, osteoporose, alterações císticas, lesões osteolíticas e retardo de crescimento em crianças, podem resultar em significativa morbidade, incapacidade e redução da qualidade de vida. É comum a modulação assintomática do osso, principalmente do fêmur distal (deformidade em "frasco de Erlenmeyer").4  

3. DIAGNÓSTICO POR IMAGEM EM CRIANÇAS COM DOENÇA DE GAUCHER

3.1 Exames de imagem na crise aguda

Na crise óssea aguda, a imagem da cintilografia óssea tipicamente revela falta de captação do radionuclídeo na fase aguda (Figura 3A) e aumento da captação seis semanas depois. A ressonância magnética (RM) revela edema localizado do osso e tecidos moles no local da crise (Figura 3B). Várias semanas após o desaparecimento da crise óssea, a radiologia simples mostra elevação periosteal (Figura 3C) nos casos não tratados com corticoesteróides em altas doses.4
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A) Figura 3. Cintilografia óssea com tecnécio mostra falta de captação na fase aguda de uma crise óssea aguda. 
B) A ressonância magnética nas crises ósseas agudas revela edema localizado do osso e tecidos moles no local da crise. 
C) Várias semanas após o desaparecimento da crise óssea, a radiologia simples geralmente mostra elevação periosteal. 
[Baris HN et al. Pediatr Endocrinol Rev. 2014 Sep; 12(0 1): 72–81.4]


3.2 Achados radiológicos não relacionados à crise óssea aguda

Através de exames de radiografia, é possível observar o comprometimento de ossos longos, como tíbia proximal e fêmur distal. A perda da substância óssea se manifesta como perda da estrutura trabecular, rarefação do osso cortical ou de grandes áreas císticas.5

Quando a imagem de ressonância magnética (RM) não está disponível, radiografias-padrão podem ser utilizadas no diagnóstico de distúrbios de remodelação óssea com aumento da região metafisária  e diafisária da parte inferior do fêmur, conhecida como deformidade óssea "em frasco de Erlenmeyer", aparecendo durante a infância. Também podem ser observadas sequelas de necrose avascular e infarto ósseo, afinamento do osso cortical, lise focal, fraturas e osteoartrite.6

A deformidade óssea "em frasco de Erlenmeyer" no fêmur distal é causada por remodelação anormal da metáfise e é encontrada em até metade dos pacientes com doença de Gaucher (Figura 4). No entanto, essa condição também pode ser observada na doença de Niemann-Pick, o que pode causar atraso no diagnóstico.5 
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Figura 4. Exame de raio-X mostrando a deformidade no fêmur, que mostra falta de curva na junção dia-metafisária, semelhante a um balão de Erlenmeyer cônico (foto à direita), junto com afinamento cortical. [Nagral, A. Gaucher Disease. J Clin Exp Hepatol. 2014 Mar;4(1):37-50.5]

Exames de RM auxiliam na avaliação do comprometimento ósseo da coluna vertebral e do osso do fêmur (Figura 5). A RM ponderada em T1 pode ser utilizada para verificar a infiltração de medula óssea, fazendo o diagnóstico de “medula óssea amarela”, enquanto a RM ponderada em T2 é o método mais sensível para detectar infartos ósseos ativos.5
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Figura 5. Imagens ponderadas em T1 e T2, respectivamente, da coluna lombar revelam diminuição do sinal da medula óssea (setas) nos corpos vertebrais e alterações da osteosclerose. [Nagral, A. Gaucher Disease. J Clin Exp Hepatol. 2014 Mar;4(1):37-50.5]

O exame de densitometria com raio-X de dupla energia (DEXA) da coluna lombar e do fêmur é realizado para determinar a densidade óssea (osteopenia e osteoporose), embora os valores para crianças não estejam ainda padronizados.5

4. QUALIDADE DE VIDA

Quando comparado com a população geral dos EUA, os pacientes com diagnóstico de Doença de Gaucher apresentam redução na qualidade de vida. Entretanto, o tratamento com imiglucerase tem mostrado melhora significativa no estado de saúde física e mental em pacientes com envolvimento ósseo. Um estudo realizado por Weinreb et al (2007), que introduziu o tratamento com imiglucerase e acompanhou os pacientes por 4 anos, mostrou aumento significativo nos escores de qualidade de vida avaliados (Figura 6), mesmo nos pacientes com doença óssea mais avançada. Além disso, o número de pacientes avaliados como tendo dor moderada a intensa diminuiu em aproximadamente 70%. Os resultados deste estudo fizeram com que os autores concluíssem que o tratamento com imiglucerase tem um impacto positivo significativo na qualidade de vida de pacientes com Doença de Gaucher do tipo 1 com doença esquelética associada, incluindo infartos ósseos, lesões líticas e necrose avascular.1

No Brasil, os dados seguem um perfil semelhante. A qualidade de vida de trinta e cinco pacientes tratados com terapia de reposição enzimática foi avaliada e mostrou melhora no domínio da dor corporal (p = 0,036), em comparação aos pacientes com doença de Fabry ou doença de Gaucher sem tratamento. Embora os resultados sejam limitados devido ao pequeno número de pacientes incluídos e diferenças significativas em outros parâmetros não tenham sido observadas, os achados sugerem que pacientes com doença de Gaucher que recebem TRE têm uma qualidade de vida melhor do que pacientes DG que não recebem TRE.7

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Figura 6. Comparação das pontuações da escala de qualidade de vida (SF-36) entre os pacientes com doença de Gaucher e a população geral dos EUA de 1998. As barras representam as pontuações da população do estudo (com doença de Gaucher) e as linhas indicam os dados normativos da população de 1998 nos EUA. Comparado com a população geral dos EUA, na linha de base, os pacientes do estudo tinham diminuído os escores de qualidade de vida em várias categorias, mas esses escores normalizaram após 4 anos de terapia com imiglucerase.
[Adaptado de Weinreb N et al. Clin Genet. 2007 Jun;71(6):576-88.1


5. CONCLUSÕES
  • A melhora da qualidade de vida é um dos objetivos terapêuticos para pacientes com doença de Gaucher tipo 1.1
  • As manifestações esqueléticas desta doença são prevalentes em todas as idades e são a principal causa de dor, incapacidade e prejuízo da qualidade de vida.2
  • O tratamento com imiglucerase melhora o estado de saúde física e mental em pacientes com doença de Gaucher e envolvimento ósseo, com aumento significativo da qualidade de vida, mesmo nos pacientes com a doença óssea mais avançada.1

REFERÊNCIAS

  1. Weinreb N, Barranger J, Packman S et al.

    Imiglucerase (Cerezyme) improves quality of life in patients with skeletal manifestations of Gaucher disease.

    Clin Genet. 2007 Jun;71(6):576-88.

  2. Hughes D, Mikosch P, Belmatoug N et al.

    Gaucher Disease in Bone: From Pathophysiology to Practice.

    J Bone Miner Res. 2019 Jun;34(6):996-1013.

  3. Mehta A, Belmatoug N, Bembi B. et. al.

    Exploring the patient journey to diagnosis of Gaucher disease from the perspective of 212 patients with Gaucher disease and 16 Gaucher expert physicians.

    Mol Genet Metab. 2017 Nov;122(3):122-129

  4. Baris HN, Cohen IJ, Mistry PK.

    Gaucher Disease: The Metabolic Defect, Pathophysiology, Phenotypes And Natural History.

    Pediatr Endocrinol Rev. 2014 Sep; 12(0 1): 72–81.

  5. Nagral, A.

    Gaucher Disease.

    J Clin Exp Hepatol. 2014 Mar;4(1):37-50.

  6. Stirnemann J, Belmatoug N, Camou F. et al.

    A Review of Gaucher Disease Pathophysiology, Clinical Presentation and Treatments.

    Int J Mol Sci. 2017 Feb 17;18(2).

  7. Oliveira FL, Alegra T, Dornelles A.

    Quality of Life of Brazilian Patients with Gaucher Disease and Fabry Disease.

    JIMD Reports. 2013; 7: 31-37.