Introdução

O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) é uma cascata de peptídeos vasoativos que orquestra processos-chave na fisiologia humana. O coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2), responsável pela atual pandemia, interage com o SRAA através da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2). Esta enzima neutraliza a ativação do SRAA, mas também funciona como um receptor para o vírus. Essa interação foi proposta como um fator que poderia potencializar a infectividade do vírus e, somado a isso, também foi levantada a preocupação sobre o uso de inibidores do SRAA, que podem aumentar a expressão do receptor ECA2. Dada a alta frequência do uso de inibidores da ECA e bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs) em todo o mundo, orientações sobre a utilização destes medicamentos em pacientes com COVID-19 são necessárias.1 

COVID-19 em adultos mais velhos com comorbidades

Dados iniciais chamaram a atenção para a quantidade de pacientes com hipertensão e COVID-19. Na maioria dos estudos produzidos na China durante a pandemia, hipertensão era a comorbidade mais frequente, sendo uma das mais comuns entre pacientes com COVID-19 que tiveram doença grave, internados na UTI, que receberam ventilação mecânica ou que morreram (Fig 1.).
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Figura 1. Prevalência de hipertensão em pacientes com diagnóstico de COVID-19, de acordo com dados da China. Com base em estudos realizados na China, a prevalência de hipertensão em pacientes com COVID-19 é estimada em 15%. Estudos populacionais estimam que 30-40% dos hipertensos recebem tratamento medicamentoso e, dentre estes, 25-30% são tratados com inibidores SRAA sozinhos ou em combinação. (Adaptado de Vaduganathan M et al.N Engl J Med. 2020;382(17):1653-1659.1)

Uma preocupação no manejo destes pacientes refere-se ao quanto a utilização dos inibidores do SRAA poderia contribuir para piores prognósticos. No entanto, parece que outros fatores, como por exemplo o avanço da idade, representam forte preditores de morte relacionada à COVID-19.1  

Efeitos incertos dos inibidores do SRAA sobre a expressão de ECA2

Os componentes do SRAA, tanto teciduais quanto circulantes, constituem uma rede complexa de peptídeos reguladores e contra-reguladores (Figura 1). A ECA2 é uma enzima contra-reguladora importante que degrada a angiotensina II em angiotensina-(1–7), atenuando assim seus efeitos na vasoconstrição, retenção de sódio e fibrose. Embora a angiotensina II seja o substrato primário da ECA2, essa enzima também cliva a angiotensina I em angiotensina-(1-9) e participa da hidrólise de outros peptídeos. Estudos mostraram que a ECA2 é amplamente expressa nos diferentes tecidos do organismo, incluindo coração e rins, bem como o principal alvo do SARS-CoV-2: as células epiteliais alveolares do pulmão.1  
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Figura 2. Interação entre SARS-CoV-2 e o Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona. (Adaptado de Vaduganathan M et al.N Engl J Med. 2020;382(17):1653-1659.1)

Os inibidores da ECA e os BRAs atuam de forma diferente sobre a angiotensina II, o substrato primário da ECA2 e, assim, os efeitos desses agentes sobre os níveis e a atividade da ECA2 podem ser diferentes. Os inibidores da ECA não afetam diretamente a atividade da ECA2 e modelos animais experimentais mostraram resultados mistos com relação aos seus efeitos nos níveis de ECA2 ou na sua atividade tecidual. Da mesma forma, os modelos animais apresentaram inconsistências com relação aos efeitos dos BRAs na ECA2, com alguns mostrando que os BRAs podem aumentar a expressão do RNA mensageiro ou os níveis de proteína de ECA2 no tecido e outros não mostrando nenhum efeito.1

Existem poucos estudos em humanos sobre os efeitos da inibição do SRAA na expressão da ECA2, com achados divergentes. Alguns estudos mostraram que a administração de inibidores da ECA não influenciou os níveis de angiotensina-(1–7), um achado que questiona se os inibidores da ECA têm algum efeito direto no metabolismo da angiotensina II dirigido pela ECA2. Porém, em um estudo, com a exposição à monoterapia com captopril por um período de 6 meses, foi observado aumento dos níveis de angiotensina-(1-7). Além disso, há estudos mostrando ausência de associação dos níveis urinários de ECA2 e uso de inibidor da ECA ou BRA, apesar de haver um dado mostrando esta associação com o uso de olmesartana. Entretanto, faltam dados sobre os efeitos dos inibidores do SRAA na expressão pulmonar de ECA2.1

Esses dados aparentemente conflitantes indicam a complexidade das respostas do SRAA aos seus moduladores e sugerem que os efeitos na ECA2 não devem ser considerados uniformes entre os inibidores do SRAA ou mesmo entre uma mesma classe de medicações.1

Além disso, mesmo que os inibidores do SRAA possam eventualmente modificar os níveis ou atividade de ECA2 (ou ambos), não há dados clínicos para indicar se isso facilitaria a entrada na célula do vírus SARS-CoV-2, através de sua proteína spike.1


Potencial de benefício poderia superar o risco dos bloqueadores do SRAA na COVID-19


O SARS-CoV-2 não é apenas capaz de entrar na célula através da ECA2, mas também, diminuir sua expressão de modo a restringir seus efeitos protetores nos órgãos. Após a ligação inicial da proteína estrutural do SARS-CoV-2 ocorre a subsequente regulação negativa de ECA2 na membrana. Essa regulação negativa facilita a infiltração neutrofílica nos pulmões, e pode resultar no acúmulo de angiotensina II e ativação local do SRAA. Estudos in vitro ainda mostram que a própria replicação viral contribui para essa redução.1

Em um pequeno estudo, pacientes com COVID-19 apresentaram níveis elevados de angiotensina II plasmática, que por sua vez estavam correlacionados com a carga viral total e o grau de lesão pulmonar. A restauração de ECA2 através da administração de proteína recombinante pareceu reverter o processo de lesão pulmonar em modelos pré-clínicos com outras infecções virais e, em um estudo de fase 2 que avaliou a síndrome da angústia respiratória aguda em humanos, reduziu com segurança os níveis de angiotensina II.1

A desregulação de ECA2 pode teoricamente atenuar a cardioproteção no caso de infecção no miocárdio e alterações hemodinâmica pulmonares na COVID-19. Os marcadores de lesão miocárdica mostraram-se elevados durante o curso da COVID-19 e durante a rápida deterioração clínica anterior a morte.1

A ECA2 tem um papel na recuperação miocárdica. Em autópsias de pacientes que morreram de SARS, 35% das amostras do miocárdio mostraram a presença de RNA viral, que por sua vez foi associado com expressão reduzida de ECA2. A administração de ECA2 recombinante normaliza os níveis de angiotensina II em corações humanos explantados com cardiomiopatia dilatada.1

Essas hipóteses têm incentivado estudos para testar se o fornecimento de proteína ECA2 recombinante pode ser benéfica e restaurar o equilíbrio do SRAA, evitando lesões em órgãos (ClinicalTrials.gov, número NCT04287686). Além disso, outros estudos combinando tratamentos com losartan e o tratamento para COVID-19 estão sendo conduzidos entre pacientes hospitalizados (NCT04312009) e não hospitalizados (NCT04311177) que não receberam tratamento prévio com inibidores do SRAA.1

Manutenção dos inibidores do SRAA em pacientes com suspeita ou diagnosticados com a COVID-19.

Apesar dessas incertezas sobre a possível ação farmacológica dos moduladores de ECA2 na infecciosidade do SARS-CoV-2, existe um claro risco relacionado à retirada desses inibidores em pacientes infectados. A COVID-19 é particularmente grave em pacientes com doenças cardiovasculares e, em muitos desses pacientes, lesão miocárdica ativa, estresse miocárdico e cardiomiopatia se desenvolvem durante o curso da doença. Os inibidores do SRAA possuem ação protetora no rim e miocárdio, e sua retirada pode causar descompensação clínica, especialmente em pacientes de alto risco.1
  • Efeitos na insuficiência cardíaca
A prevalência de insuficiência cardíaca entre pacientes graves com COVID-19 nos Estados Unidos é alta (> 40%).1

Os inibidores do SRAA são a base da terapia para o infarto do miocárdio, reduzindo o risco de mortalidade precoce. Além disso, entre pacientes com estado clínico instável, a retirada dos inibidores do SRAA pode representar riscos iniciais ainda maiores de lesão miocárdica associada à COVID-19.1
  • Efeitos na pressão arterial
Mudar de um inibidor do SRAA para outra terapia anti-hipertensiva em um paciente ambulatorial estável pode exigir um acompanhamento cuidadoso para evitar aumento rebote na pressão arterial. Ademais, a seleção de terapias anti-hipertensivas com dose equivalente pode ser um desafio na prática. Mesmo em curtos períodos de pequena instabilidade na pressão arterial, uma mudança terapêutica é associada a maior risco cardiovascular. Isso pode ser uma consideração especialmente importante em pacientes com COVID-19, que parece causar um estado de ativação do SRAA, e também em regiões em que alcançar o controle da pressão arterial já é um desafio por si só.1
  • Efeitos na função renal
Os efeitos da retirada dos inibidores do SRAA ou a troca de tratamentos são incertos em pacientes com doença renal crônica. Embora as taxas relatadas de doença renal crônica pareçam baixas entre pacientes hospitalizados com COVID-19 na China (1 a 3%), muitos pacientes apresentam graus variados de lesão renal aguda durante a doença. Para pacientes de alto risco, as decisões de tratamento com inibidores do SRAA para manutenção do estado hemodinâmico, função renal e estabilidade clínica precisam ser individualizadas.1

Conclusão

Com base nas evidências disponíveis, os autores desta revisão apresentada aqui concluíram que, apesar de todas as incertezas quanto ao efeito dos inibidores do SRAA na ECA2 e a forma como esses medicamentos podem afetar a infecciosidade ou gravidade da COVID-19, os inibidores do SRAA devem ser continuados em pacientes em condição clínica estável expostos, suspeitos ou com diagnóstico da COVID-19. Embora dados adicionais sejam necessários para melhores informações sobre o tratamento de pacientes de alto risco com COVID-19, os médicos precisam estar cientes das consequências indiretas da descontinuação prematura de tratamentos em resposta às preocupações hipotéticas, que podem estar baseando-se em evidências experimentais incompletas.1
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(Adaptado de Vaduganathan M et al.N Engl J Med. 2020;382(17):1653-1659.1)

REFERÊNCIAS

  1. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T et al.

    Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19.

    N Engl J Med. 2020;382(17):1653-1659.