INTRODUÇÃO

A pandemia da doença causada pelo coronavírus 2019 (COVID-19), devido a síndrome respiratória aguda grave pelo coronavírus 2 (SARS-CoV-2), provocou um súbito e substancial aumento no número de hospitalizações por pneumonia com comprometimento de múltiplos órgãos. O primeiro caso surgiu em dezembro de 2019, com um grupo de pacientes com pneumonia de causa desconhecida em Wuhan, China. Até o dia primeiro de julho de 2020 a SARS-CoV-2 já havia afetado mais de 200 países, resultando em mais de 10 milhões de casos identificados e 508.000 de mortes confirmadas (Figura 1).
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Figura 1. O número de casos COVID-19 confirmados é exibido por data e região, com base nos relatórios da OMS. (Wiersinga WJ et al. JAMA. 2020;324(8):782–793.1)

FISIOPATOLOGIA

Os coronavírus são grandes vírus de RNA de fita simples, envelopados, encontrados em humanos e outros mamíferos, capazes de causar doenças respiratórias, gastrointestinais e neurológicas. O SARS-CoV-2 é o terceiro coronavírus a causar uma doença grave em humanos e a se espalhar globalmente nas últimas duas décadas.

O mecanismo de defesa contra o SARS-CoV-2

No início da infecção, o SARS-CoV-2 tem como alvo as células epiteliais nasais, brônquicas e pneumócitos. Por meio da proteína spike (S), se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) (Figura 2). A serina protease transmembrana tipo II (TMPRSS2), presente na célula hospedeira, promove a absorção viral pela clivagem da ECA2 e ativação da proteína S viral, que medeia a entrada do coronavírus nas células hospedeiras. ECA2 e TMPRSS2 são expressas nas células alvo, particularmente células epiteliais alveolares tipo II (Figura 2). Embora inibidores e bloqueadores do receptor de angiotensina tenham sido hipotetizados como medicamentos que aumentam a suscetibilidade à infecção por SARS-CoV-2, pela a regulação positiva de receptores ECA2, estudos não encontraram associação entre o uso destes medicamentos e risco de infecção ou mortalidade.1

Nos estágios posteriores da infecção, quando a replicação viral acelera, a integridade da barreira epitelial-endotelial é comprometida. Além das células epiteliais, o SARS-CoV-2 também infecta as células endoteliais dos capilares pulmonares, acentuando a resposta inflamatória. Células alveolares infectadas e macrófagos liberam moléculas de sinalização inflamatória, com o recrutamento de linfócitos T, monócitos e neutrófilos  (Figura 2). Estudos de autópsia mostram um espessamento da parede alveolar com infiltrados de células mononucleares e macrófagos, além de endotelite. Infiltrados inflamatórios mononucleares intersticiais e edema se desenvolvem e aparecem como opacidades em vidro fosco em imagens de tomografia computadorizada. 

Na fase tardia, edema pulmonar preenche os espaços alveolares com formação de membrana hialina, compatível com a fase inicial do síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). O angioedema pulmonar dependente de bradicinina pode contribuir na progressão da doença. Essas alterações patogênicas acabam por levar à interrupção da barreira endotelial, transmissão disfuncional de oxigênio alveolar-capilar e prejuízo na capacidade de difusão de oxigênio, que são características da COVID-19 (Figura 2).1

Na forma grave da COVID-19, ocorre ativação da coagulação (Figura 2). Um relatório de Wuhan indicou que 71% dos indivíduos que morreram apresentaram coagulação intravascular difusa. Tecidos pulmonares e células endoteliais inflamados podem resultar em formação dos microtrombos e contribuem para a alta incidência de complicações trombóticas, como trombose venosa profunda, embolia pulmonar e complicações arteriais trombóticas em pacientes criticamente enfermos. O desenvolvimento de sepse viral pode contribuir ainda mais para falência múltipla de órgãos.1
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Figura 2. Imunopatogênese da Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19). Resposta imune do hospedeiro na síndrome respiratória aguda grave induzida pelo coronavírus 2 (SARS-CoV-2). (Adaptado de Wiersinga WJ et al. JAMA. 2020;324(8):782–793.1)

Transmissão do SARS-CoV-2

O quadro 1 resume as principais formas de transmissão. Gotículas expelidas durante a fala, tosse ou espirro são os modos mais comuns de transmissão. Breves exposições a indivíduos assintomáticos são menos prováveis de transmitir da doença. A transmissão também pode ocorrer por meio de aerossóis (pequenas gotículas que permanecem suspensas no ar), mas não está claro se essa é uma fonte significativa de infecção. Acredita-se que a transmissão vertical está associada a um baixo risco de transmissão, sendo que, na maioria dos casos em que ocorreu, a infecção materna com SARS-CoV-2 ocorreu no terceiro trimestre da gravidez, sem mortes e um curso clínico favorável nos neonatos.1 
 
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Adaptado de Wiersinga WJ et al. JAMA. 2020;324(8):782–793.1)

A propagação por superfície de contato (contaminada pelo vírus) é outro modo possível de transmissão. A carga viral parece persistir por mais tempo sobre superfícies impermeáveis, como aço inoxidável e plástico, do que superfícies permeáveis, como papelão. Sendo identificados em superfícies impermeáveis por até 3 a 4 dias após inoculação. Apesar da contaminação viral de quartos de hospital ter sido documentada, acredita-se que a quantidade de vírus detectado na superfície diminui rapidamente dentro de 48 a 72 horas. A detecção do vírus sobre superfícies reforça o potencial de transmissão via fômites (objetos como maçanetas, talheres ou roupas que podem ser contaminados com SARS-CoV-2) e a necessidade da higiene ambiental adequada.1

A carga viral no trato respiratório superior parece atingir seu pico próximo ao aparecimento dos sintomas e a transmissão viral começa aproximadamente 2 a 3 dias antes do início dos sintomas. Estudos demonstraram que a porcentagem de infecções transmitidas de um indivíduo pré-sintomático é de 48% a 62%.1

A carga viral na faringe se mantém alta durante a primeira semana de infecção, momento em que os sintomas ainda são leves, o que pode explicar a transmissão eficiente de SARS-CoV-2, porque os indivíduos infectados podem ser infecciosos antes de perceberem que estão doentes.

Embora estudos tenham descrito taxas de infecção assintomática variando de 4% a 32%, ainda não está claro se esses dados representam infecção verdadeiramente assintomática por indivíduos que nunca desenvolveram sintomas ou transmissão por indivíduos que são assintomáticos no momento da transmissão, mas que posteriormente desenvolveram sintomas. Uma revisão sistemática sobre este tópico sugeriu que uma infecção realmente assintomática é incomum.1

Apresentação clínica

As características gerais da doença e dos pacientes são resumidas na figura 3. Na figura 4 estão as comorbidades mais comuns nos pacientes hospitalizados. E na figura 5 os principais sintomas da doença.
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Figura 3. Características gerais da COVID-19 e dos pacientes.
(Adaptado de Wiersinga WJ et al. JAMA. 2020;324(8):782–793.1)
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Figura 4. Comorbidades mais comuns em pacientes hospitalizados com COVID-19.
(Adaptado de Wiersinga WJ et al. JAMA. 2020;324(8):782–793.1)
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Figura 5. Principais sintomas da COVID-19 em pacientes hospitalizados. 
(Adaptado de Wiersinga WJ et al. JAMA. 2020;324(8):782–793.1)


Em um estudo com 44.672 pacientes com COVID-19 realizado na China, 81% dos pacientes tiveram manifestações leves, 14% tiveram manifestações graves e 5% tiveram manifestações críticas (definidas por insuficiência respiratória, choque séptico e/ou disfunção de múltiplos órgãos). As complicações da COVID-19 estão apresentadas na figura 6.

Disfunções olfativas e/ou gustativas têm sido relatadas em 64% a 80% dos pacientes. Anosmia ou ageusia podem ser o único sintoma presente em aproximadamente 3% dos pacientes.1
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Figura 6. Possíveis complicações da COVID-19.  (Adaptado de Wiersinga WJ et al. JAMA. 2020;324(8):782–793.1)

Aproximadamente 2% a 5% dos indivíduos com COVID-19 confirmada são menores de idade, mediana de 11 anos. Crianças têm sintomas mais leves, limitados ao trato respiratório superior e raramente requerem hospitalização. Ainda não está claro porque as crianças não são suscetíveis à COVID-19. Embora a maioria dos casos pediátricos sejam leves, uma pequena porcentagem (<7%) das crianças hospitalizadas desenvolvem a doença grave com necessidade de ventilação mecânica. Uma síndrome inflamatória multissistêmica rara (2 em 100.000 pessoas com idade <21 anos) semelhante à doença de Kawasaki foi recentemente descrita em crianças na Europa e na América do Norte com infecção por SARS-CoV-2.1

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de COVID-19 é normalmente com o teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) por meio de swab nasal. No entanto, devido às taxas de falso negativo do teste de PCR de esfregaços nasais, os achados clínicos, laboratoriais e de imagem também podem ser usados para fazer um diagnóstico.1

Testes de diagnósticos:

RT-PCR
A detecção do RNA viral pela transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) a partir de amostras respiratórias (por exemplo, nasofaringe) é o diagnóstico padrão. No entanto, a sensibilidade do teste varia com relação ao tempo de exposição. Um estudo de modelagem estimou uma sensibilidade de:
  • 33% para testes realizados após 4 dias da exposição;
  • 62% no início dos sintomas;
  • 80% após 3 dias do início dos sintomas.
Fatores que contribuem para resultados falso negativos incluem a adequação da técnica de coleta, o tempo de exposição e a origem da amostra. Em amostras de vias respiratórias inferiores, como o fluido de lavagem broncoalveolar, a sensibilidade é maior do que as amostras de vias aéreas superiores.1 

Entre 1070 amostras coletadas do  fluido da lavagem broncoalveolar de 205 pacientes com COVID-19 na China, tiveram as maiores taxas de resultados positivos (93%), seguidos por escarro (72%), esfregaços nasais (63%) e esfregaços faríngeos (32%). O SARS-CoV-2 também pode ser detectado nas fezes, mas não na urina. A saliva pode ser uma fonte alternativa de amostra que requer menos equipamento de proteção individual e menos materiais de coleta, mas ainda necessita ser validada.1 

Sorologia
Testes sorológicos também podem ajudar no diagnóstico e avaliação das respostas a novas vacinas.1  

Cronologia de detecção de anticorpos:1 
  • Anticorpos IgM são detectáveis a partir do 5º dia de infecção.
  • Níveis mais altos de IgM ocorrem durante as semanas 2 a 3 de doença.
  • Resposta de IgG é observada aproximadamente 14 dias após o início dos sintomas.
Títulos de anticorpos mais altos ocorrem nas formas mais graves da doença.1 

No entanto, a presença de anticorpos podem não conferir imunidade porque nem todos os anticorpos produzidos em resposta à infecção são neutralizantes. Algumas questões ainda permanecem desconhecidas, como:1 
  • É possível reinfecção por SARS-CoV-2?
  • A presença de anticorpos altera a suscetibilidade à infecção?
  • Qual a duração da proteção?
Os ensaios sorológicos disponíveis incluem testes rápidos e imunoensaios enzimáticos de alto rendimento. No entanto, o desempenho, a precisão e a validade do teste são variáveis.1

Achados laboratoriais:

Uma revisão sistemática de 19 estudos contando com 2874 pacientes, dos quais 88% foram hospitalizados, observou uma variação típica de anormalidades laboratoriais observadas nos casos de  COVID-19 que podem ser encontrados no quadro 2.1

Entretanto, a maioria destes achados não são específicos e são comuns em casos de pneumonia. Anormalidades laboratoriais mais graves foram associadas a infecção mais grave.1

Imagem:

As características das anormalidades observadas nas imagens obtidas por tomografia computadorizada do tórax podem ser encontradas no quadro 2. No início da doença, aproximadamente 15% dos indivíduos apresentam achados de imagem. A rápida evolução das anormalidades podem ocorrer nas primeiras 2 semanas após início dos sintomas, após o qual diminuem gradualmente. Os achados das imagens na tomografia computadorizada do tórax são inespecíficos e se sobrepõem a outras infecções, com valor diagnóstico limitado para COVID-19. 

Alguns pacientes hospitalizados com infecção por SARS-CoV-2 confirmada por teste de RT-PCR têm achados de imagem de tomografia computadorizada normais, enquanto achados de imagem de tomografia computadorizada de tórax anormais compatíveis com COVID-19 ocorrem dias antes da detecção do RNA de SARS-CoV-2 em outros pacientes.1
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(Adaptado de Wiersinga WJ et al. JAMA. 2020;324(8):782–793.1)

TRATAMENTO


Cuidados de suporte e suporte respiratório
Mais de 75% dos pacientes hospitalizados com COVID-19 requerem terapia de oxigênio suplementar.1 
  • Pacientes que não respondem com a oxigenoterapia convencional: pode ser administrado oxigênio aquecido através de uma cânula nasal de alto fluxo.1
  • Pacientes que necessitam de ventilação mecânica invasiva: recomendada ventilação de proteção pulmonar com baixos volumes correntes (4-8 mL / kg de peso corporal previsto) e pressão de platô menor que 30 mmHg.1
  • A posição prona, estratégia de pressão expiratória final positiva mais elevada e bloqueio neuromuscular de curto prazo com cisatracúrio ou outros relaxantes musculares podem facilitar a oxigenação.1
Embora alguns pacientes com insuficiência respiratória relacionada à COVID-19 tenham alta complacência pulmonar, provavelmente eles ainda  se beneficiarão da ventilação de proteção pulmonar. Coortes de pacientes com SDRA exibiram heterogeneidade semelhante na complacência pulmonar, e mesmo pacientes com maior complacência mostraram benefícios com estratégias de menor volume corrente.1

O limite para intubação na insuficiência respiratória relacionada à COVID-19 é controverso porque muitos pacientes têm respiração normal, mas com hipoxemia grave. A intubação "precoce" permite um tempo maior para um processo de intubação mais controlado, o que é importante devido aos desafios logísticos de mover os pacientes para a sala de isolamento aerotransportado e usando equipamento de proteção individual antes da intubação. No entanto, a hipoxemia na ausência de dificuldades respiratórias é bem tolerada e os pacientes podem passar bem sem ventilação mecânica. A intubação precoce pode resultar no tratamento de alguns pacientes com ventilação mecânica desnecessária e complicações adicionais. Atualmente, não há evidências suficientes para fazer recomendações sobre intubação precoce ou tardia.1

Em estudos observacionais, aproximadamente 8% dos pacientes hospitalizados com COVID-19 apresentam coinfecção bacteriana ou fúngica, mas até 72% são tratados com antibióticos de amplo espectro. Até a publicação de dados adicionais, pode ser prudente suspender os medicamentos antibacterianos em pacientes com COVID-19 e reservá-los para aqueles que apresentam achados radiológicos e/ou marcadores inflamatórios compatíveis com coinfecção ou que são imunocomprometidos e/ou gravemente enfermos.1

Estratégias que visam o vírus ou a resposta do hospedeiro
As seguintes classes de medicamentos estão sendo avaliadas e desenvolvidas para o manejo de COVID-19:
  • antivirais (por exemplo, remdesivir, favipiravir);
  • anticorpos (por exemplo, plasma convalescente, imunoglobulinas hiperimunes);
  • agentes anti-inflamatórios (dexametasona, estatinas);
  • terapias imunomodulatórias direcionadas (por exemplo, tocilizumabe, sarilumabe, anakinra, ruxolitinibe);
  • anticoagulantes (por exemplo, heparina)
  • antifibróticos (por exemplo, inibidores da tirosina quinase).
É provável que diferentes modalidades de tratamento possam ter diferentes eficácias em diferentes estágios da doença e em diferentes manifestações da doença. Espera-se que a inibição viral seja mais eficaz no início da infecção, enquanto em pacientes hospitalizados, os agentes imunomoduladores podem ser úteis para prevenir a progressão da doença e os anticoagulantes para prevenir complicações tromboembólicas.1

Estudos com corticosteroides para pneumonia viral e SDRA têm produzido resultados diferentes. No entanto, o estudo Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY), que comparou 2.104 pacientes com COVID-19 que receberam 6 mg diários de dexametasona por até 10 dias e 4321 que receberam cuidados habituais, mostrou que a dexametasona reduziu a mortalidade por todas as causas em 28 dias (21,6% vs 24,6%; Razão de Risco ajustada por idade: 0,83 [IC 95%, 0,74-0,92]; P <0,001). O benefício foi maior em pacientes com sintomas por mais de 7 dias e que necessitaram de ventilação mecânica. Em contraste, não houve benefício (e possibilidade de dano) entre os pacientes com menor duração dos sintomas e sem necessidade de oxigênio suplementar.1 

A profilaxia tromboembólica com heparina subcutânea de baixo peso molecular é recomendada para todos os pacientes hospitalizados com COVID-19. Estudos em andamento irão avaliar se pacientes com dímero D elevado podem se beneficiar da terapia  anticoagulação.1

PROGNÓSTICO
A mortalidade hospitalar geral de COVID-19 é de aproximadamente 15% a 20%, mas até 40% entre os pacientes que necessitaram de UTI. No entanto, as taxas de mortalidade variam entre as coortes, refletindo diferenças na realização de testes, identificação de casos, limites variáveis para hospitalização e diferenças nos resultados.1 

Variação da mortalidade hospitalar segundo a faixa etária:1
  • pacientes com menos de 40 anos: menos de 5%;
  • pacientes com idade de 70 a 79 anos: 35%;
  • pacientes com idade de 80 a 89 anos: maior que 60%.

As taxas de mortalidade geral estimadas por faixa etária por 1000 casos confirmados são fornecidas na Tabela 1. Como nem todas as pessoas que morrem durante a pandemia são testadas para COVID-19, o número real de mortes por COVID-19 é maior do que os números relatados.1

Tabela 1. Óbitos por 1000 casos confirmados de COVID-19 nos EUA, distribuídos por faixa etária.1
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*Em 42 estados e na cidade de Nova York, as crianças representavam de 0% a 0,6% de todas as mortes por COVID-19; 24 estados não relataram mortes de crianças. (Adaptado de Wiersinga WJ et al. JAMA. 2020;324(8):782–793.1)

Embora atualmente os resultados de longo prazo da COVID-19 sejam desconhecidos, os pacientes com doença grave provavelmente sofrerão sequelas substanciais. A sobrevivência na sepse está associada ao aumento do risco de mortalidade por pelo menos 2 anos, desenvolvimento de  nova deficiência física, novo comprometimento cognitivo, maior vulnerabilidade a infecções recorrentes e maior deterioração da saúde. Sequelas semelhantes são provavelmente vistas em sobreviventes de COVID-19 gave.1

CONCLUSÃO

Até 1º de julho de 2020, mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo haviam sido infectado com o SARS-CoV-2. Apesar do melhor conhecimento sobre a COVID-19, muitos aspectos da transmissão, infecção e tratamento permanecem desconhecidos. Os avanços na prevenção e manejo eficaz da COVID-19 exigirão mais estudos básicos e clínicos, além de intervenções em saúde pública e clínicas.1

REFERÊNCIAS

  1. Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC et al.

    Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review.

    JAMA. 2020;324(8):782–793.