Apesar de o risco cardiovascular (CV) absoluto relacionado aos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) ser relativamente baixo, a ampla e generalizada utilização desses fármacos torna seu impacto na doença CV uma questão considerável na prática clínica. A administração de AINEs, especialmente quando prescritos por tempo prolongado e em altas doses, pode aumentar o risco de eventos adversos em vários órgãos e sistemas, dentre eles o sistema cardiovascular.1-3 Entretanto, os AINEs constituem um grupo heterogêneo de fármacos associados principalmente à seletividade que se apresentam pelas duas isoformas da enzima ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2).3

Os AINEs atuam bloqueando as duas principais isoformas da ciclo-oxigenase (COX-1 e COX-2), que são as enzimas que catalisam a formação de prostanoides a partir do ácido araquidônico.2,3 O tromboxano A2, um dos principais produtos do metabolismo do ácido araquidônico, mediado pela COX-1, causa agregação plaquetária, vasoconstrição e proliferação das células musculares lisas, enquanto a prostaciclina é um inibidor da agregação plaquetária, um vasodilatador e um inibidor da proliferação do músculo liso.

A COX-2 é a principal fonte de síntese sistêmica da prostaciclina.4 Os inibidores da COX-2 podem aumentar o risco cardiovascular alterando o equilíbrio funcional desses eicosanoides vasoativos por promover a trombose e a aterogênese.5 A inibição da COX-2 combinada com o antagonismo do receptor de tromboxano também pode levar à desestabilização da placa ateromatosa.5

O rofecoxibe, AINE de ação seletiva de COX-2, foi retirado do mercado devido ao maior risco de evento adverso cardiovascular mesmo com a utilização da dose padrão após análise do estudo APPROVe,6,7 realizado com 2.586 pacientes portadores de adenoma colorretal, que demonstrou aumento de 92% de eventos trombóticos, representados principalmente por infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral isquêmico, no grupo que recebeu rofecoxibe 25 mg/dia em comparação com placebo a partir de 18 meses de tratamento.

Previamente, o estudo VIGOR, que comparou 50 mg/dia de rofecoxibe com 500 mg de naproxeno duas vezes ao dia em pacientes com artrite reumatoide, já tinha constatado aumento da incidência de infarto do miocárdio após 30 dias de tratamento no grupo que recebeu rofecoxibe.8

Uma metanálise de 121 estudos com vários medicamentos da classe coxibe (rofecoxibe, celecoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe e valdecoxibe) demonstrou aumento significativo de risco cardiovascular na classe coxibe com aumento de 42% do risco de qualquer evento vascular, de morte vascular (49%) e de 86% do risco de infarto do miocárdio.9
A escolha do AINE envolve a seleção de um número significativo de moléculas, de tipos de preparações e de dosagens. A escolha do AINE a ser utilizado na prática clínica depende das características de cada paciente. É fundamental uma revisão da história médica, incluindo-se idade avançada, história de úlcera gastrointestinal, hipertensão, doença cardíaca isquêmica, doenças renais e tratamento concomitante com corticosteroides, ácido acetilsalicílico, anticoagulantes e anti-hipertensivos. Os dados de segurança são mais complexos. É uma classe de característica mais heterogênea e menos avaliada pelo fato de os estudos terem comparado o efeito dos coxibes com placebo, e não o risco específico dos AINEs não seletivos.10 Contudo, estudos observacionais recentes e metanálise mostraram que mesmo a administração de alguns AINEs não seletivos, como aceclofenaco, diclofenaco e altas doses de ibuprofeno, pode aumentar o risco de eventos cardiovasculares, especialmente quando prescritos por períodos prolongados.9,11

Um estudo de coorte dinamarquês que avaliou os registros de saúde de 20 anos (1996-2016) e incluiu milhões de adultos sem doenças cardiovasculares, renais, hepáticas nem úlceras, ou seja, com baixo risco inicial, demonstrou aumento de efeitos adversos cardiovasculares em 50% com diclofenaco, em 20% com ibuprofeno e paracetamol e em 30% com naproxeno em comparação aos que não utilizaram AINEs.12

Entre os AINEs, o cetoprofeno, um derivado propiônico, tem a mesma categoria do naproxeno e do ibuprofeno.13 Apesar disso, esses fármacos têm atuações distintas nas diversas variáveis cardiovasculares, entre elas a pressão arterial. Um estudo realizado com 45 pacientes com hipertensão essencial controlada pelo tratamento com pelo menos dois anti-hipertensivos demonstrou que os pacientes que receberam ibuprofeno tiveram aumento significativo da pressão arterial sistólica e da diastólica em comparação com placebo.14 Outro estudo com 20 pacientes com hipertensão essencial controlada com diurético e betabloqueador demonstrou que o naproxeno interferiu no controle da pressão arterial, fato não observado com cetoprofeno.15
Em outro estudo, os pacientes com hipertensão essencial, de 35 a 59 anos de idade, com pressão arterial controlada (PA <140/90 mmHg) com captopril, receberam cetoprofeno ou placebo durante uma semana.16 O uso de cetoprofeno não esteve associado ao descontrole da pressão sistólica e diastólica, à excreção urinária de sódio em 24 horas, à taxa de filtração glomerular, ao fluxo plasmático renal e à fração de filtração.16 Os autores concluíram que o cetoprofeno é uma escolha segura no tratamento de curto prazo com AINEs em pacientes hipertensos tratados com um inibidor da enzima de conversão como o captopril.17

Quanto ao uso crônico de cetoprofeno em idosos com idade ≥65 anos (idade média: 72 anos), 823 pacientes com osteoartrite ou artrite reumatoide foram incluídos em um estudo prospectivo para avaliar o perfil de segurança do cetoprofeno durante um período de tratamento de 12 meses.17 Os pacientes receberam um comprimido de 200 mg de cetoprofeno de liberação prolongada uma vez ao dia.17 No final do estudo, não houve elevação significativa da pressão arterial nem entre os normotensos nem entre os hipertensos em tratamento, e apenas 3,2% dos pacientes experimentaram eventos adversos CV.17 Os autores concluíram que o cetoprofeno é seguro no tratamento de longo prazo de idosos portadores de doenças reumáticas.17

O estudo Women’s Health Initiative (WHI),18 com 160.801 mulheres na pós-menopausa, avaliou o risco cardiovascular, definido por morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal, associado ao uso de AINEs, com seguimento médio de onze anos, no qual 53.142 das participantes relataram o uso regular de AINEs em algum momento do estudo.18 Foram avaliados três subgrupos de pacientes quanto à seletividade para COX-1 e COX-2 e também quanto ao uso associado de ácido acetilsalicílico: AINEs seletivos de COX-2 (coxibes), AINEs não seletivos com inibição maior de COX-2 do que de COX-1 (naproxeno) e AINEs não seletivos com inibição de COX-2 menor que de COX-1, subgrupo que inclui o cetoprofeno.18 
Os coxibes estiveram associados ao aumento do risco cardiovascular de 13%, porém não observado nas usuárias de ácido acetilsalicílico. No segundo grupo, com ação não seletiva, porém maior em COX-2 do que em COX-1, houve aumento de 17% do risco CV. Quando se considerou o naproxeno exclusivamente, o aumento do risco cardiovascular foi de 22%.18 Nesse grupo o risco CV não foi atenuado pelo uso concomitante de ácido acetilsalicílico.18 Já os AINEs com ação COX-1 >COX-2, como o cetoprofeno, não estiveram associados ao aumento do risco cardiovascular.18

A associação cetoprofeno/omeprazol em dose fixa garante a aderência ao gastroprotetor, uma vez que a cada dose do anti-inflamatório a administração do gastroprotetor está garantida.19

Os resultados do estudo WHI18 corroboram as recomendações de consenso da American Heart Association10 (AHA) de que os medicamentos com menor seletividade para a COX-2 devem ser considerados como a primeira escolha de tratamento por apresentarem menor risco cardiovascular.
A gastroproteção adequada para esses pacientes também merece atenção, principalmente naqueles com maior risco para esse tipo de complicação. Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) com segurança reconhecida e bem tolerados por períodos prolongados, como o omeprazol, previnem as gastropatias, como úlceras gastroduodenais, e aliviam os sintomas dispépticos.19 

Os IBPs suprimem a secreção de ácido gástrico e são considerados os medicamentos concomitantes de escolha para a prevenção da gastropatia induzida por AINEs. Diversos estudos mostraram que a administração concomitante de um IBP e um AINE alivia os sintomas de dispepsia, evita úlceras gastroduodenais e reduz a incidência de complicações graves ulcerativas.19

Sabendo-se que os IBPs podem reduzir o risco de reações gastrointestinais, a sua associação com anti-inflamatórios que apresentem um bom perfil de segurança, como o cetoprofeno, parece uma escolha racional, já que permite o alívio da dor e da inflamação acrescido da proteção gástrica.19
A associação cetoprofeno/omeprazol em dose fixa garante a aderência ao gastroprotetor, uma vez que a cada dose do anti-inflamatório a administração do gastroprotetor está garantida.19 Sua administração em uma única dose diária auxilia na aderência ao tratamento.19