A maioria dos pacientes com COVID-19 tem um curso de doença leve ou assintomático, no entanto, cerca de 10% requerem admissão em uma unidade de terapia intensiva (UTI) por causa da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Neste subgrupo já foram relatadas taxas de mortalidade de até 60%.1

O transplante de pulmão continua sendo a última opção de tratamento para várias doenças pulmonares crônicas em estágio terminal. Além disso, pode ser considerada uma terapia de resgate para pacientes cuidadosamente selecionados que têm SDRA grave refratária ao tratamento. No entanto, existe uma grande incerteza se o transplante de pulmão pode ser eficaz no tratamento da COVID-19 grave e, se assim for, qual é o momento ideal para tal tratamento. Este é o primeiro relato de transplante de pulmão em uma paciente com resultado positivo persistente para o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2) no exame por reação em cadeia da polimerase – transcriptase reversa (RT-PCR) .1

Em 21 de março de 2020, no momento em que os primeiro casos de COVID-19 foram relatados na Áustria, uma mulher de 44 anos foi admitida no Klinikum Klagenfurt am Wörthersee (Klagenfurt, Áustria) com sintomas de febre e tosse, testando positivo para SARS-CoV-2 pelo exame de RT-PCR por amostra de swab da nasofaringe no mesmo dia (dia 0). Seu histórico médico era normal, exceto que ela apresentava artrite psoriásica leve, que não exigia nenhum tratamento sistêmico e um diagnóstico de  linfocitopenia CD4 idiopática sem qualquer relevância clínica.1 A figura 1 representa o curso do tratamento da paciente até sua transferência para a Universidade Médica de Viena:
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/09/transplante-pulmonar-na-sindrome-do-desconforto-respiratorio-agudo-associado/03_01.ashx?w=1079&hash=E6C148588BC2BE7D9ABE9452648920E2
Figura 1.  Curso do tratamento da paciente no Klinikum Klagenfurt am Wörthersee. (Adaptado de Lang C et al. Lancet Respir Med. 2020;S2213-2600(20)30361-1.1)

Quadro clínico da paciente na chegada ao hospital da Universidade:1
  • Necessitou de doses moderadas de vasopressores (0,3 μg/kg por min de norepinefrina).
  • Apresentava função renal normal e bilirrubina de 48 μmol/L.
  • Pressão parcial de oxigênio arterial de cerca de 70 mm Hg.
  • Ventilada com pressão nas vias aéreas de 25 mbar e 8 mbar de pressão expiratória final positiva e uma concentração de oxigênio no ar inspirado de 1,0.
  • Volume corrente de cerca de 50 mL e totalmente dependente do suporte ECMO venovenosa (fluxo sanguíneo 3,8 L/min e fluxo de gás 6 L/min).
  • A redução subsequente dos níveis de sedação levou à abertura espontânea dos olhos.
  • Ao virar a paciente, ocorreram episódios repetidos de dessaturação acompanhados de bradicardia e a canulação da ECMO teve que ser alterada para uma configuração femorojugular usando cânulas maiores (25F/21F), resultando na estabilização da paciente.
  • Não era viável a realização de fisioterapia regular para evitar mais descondicionamento enquanto a paciente estava acordada.
  • Foi iniciada investigação completa para considerar a possibilidade de transplante de pulmão.
A angiotomografia pulmonar revelou consolidação completa dos pulmões com grandes áreas necróticas e aprisionamentos gasosos, levantando alta suspeita de superinfecção bacteriana. Além disso, quase não havia perfusão em grandes partes dos lobos inferiores, sugerindo extensos infartos das partes periféricas do parênquima pulmonar e trombose de pequenas e médias artérias pulmonares (figura 2).1 

A TC do SNC mostrou uma redução no tamanho da lesão correspondente à pequena hemorragia temporal esquerda relatada anteriormente. No dia 52, um aumento de proteínas de fase aguda e uma hemocultura positiva para Candida albicans foram observados. Além disso, a bilirrubina aumentou para 170 µmol/L, portanto, uma superinfecção do pulmão necrótica com subsequente disfunção hepática associada à sepse.1
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/09/transplante-pulmonar-na-sindrome-do-desconforto-respiratorio-agudo-associado/03_02-(1).ashx?w=778&hash=7BD6060264CFCFFF5724E719B662D0FF
Figura 2: Imagens radiológicas e exames patológicos. Radiografia de tórax da paciente no 6º dia após o resultado inicial de RT-PCR para SARS-CoV-2 positivo, na admissão na unidade de terapia intensiva (A); e no dia 52, quando foi colocada na lista de espera para transplante (B). Radiografia de tórax após o transplante de pulmão no dia 62 (pós-operatório dia 4; C). TC no dia 49 mostrou espaços císticos preenchidos com ar, indicando tecido pulmonar necrótico (D); e ausência de realce de contraste na periferia do lobo inferior direito, sugerindo trombose de pequenos vasos pulmonares (E). O aspecto macroscópico dos pulmões explantados mostrou extensa necrose (F). Imagens microscópicas de coloração com hematoxilina e eosina dos pulmões explantados mostraram dano alveolar difuso, granulação inflamatória (G) e trombose de artérias de tamanho médio (H). (Lang C et al. Lancet Respir Med. 2020;S2213-2600(20)30361-1.1)

As análises de anticorpos pré-existentes mostraram níveis elevados de anticorpos HLA de classe I e II, provavelmente devido à administração anterior de vários elementos sanguíneos, incluindo plasma convalescente. A análise citológica do fluido de lavado broncoalveolar expôs material predominantemente necrótico e a análise por citometria de fluxo mostrou ausência de macrófagos alveolares, mas grande abundância de neutrófilos imaturos e restos celulares. Esses achados também corroboram os danos aos pulmões.1

Durante todo o curso do tratamento a partir do dia 0, o exame de RT-PCR para SARS-CoV-2 foi repetidamente positivo, tanto em swabs nasofaríngeos quanto em amostras de lavado broncoalveolar (Figura 3). No entanto, os valores de limite do ciclo de RT-PCR em tempo real (Ct) foram excepcionalmente altos, com alguns valores maiores que 33, sugerindo que esses resultados positivos poderiam ter derivado de segmentos de ácido nucleico do vírus residual sem infectividade real. Para definir melhor a presença de uma infecção ativa por SARS-CoV-2, foram utilizadas culturas de células VERO, que se revelaram negativas após 7 dias de cultura (três passagens).1
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/09/transplante-pulmonar-na-sindrome-do-desconforto-respiratorio-agudo-associado/03_03-(1).ashx?w=1920&hash=7B5490C946EC120CACAC587D30AE66DB
Figura 3. Testes para detecção de SARS-CoV-2, incluindo RT-PCR e cultura de células VERO. Ct = limite do ciclo de RT-PCR em tempo real. (Adaptado de Lang C et al. Lancet Respir Med. 2020;S2213-2600(20)30361-1.1)

Com base em todos esses exames, uma ampla discussão interdisciplinar sobre a direção do tratamento foi realizada no dia 52, o que resultou em um consenso de que os pulmões do paciente não tinham potencial de recuperação. Consequentemente, foram discutidas as alternativas de término do tratamento ou de proceder ao transplante pulmonar, o que resultou na decisão final favorável ao transplante. 

Considerações na decisão favorável ao transplante de pulmão bilateral:1
  • Cultura do vírus negativa e RT-PCR positivo com valores altos;
  • 5 semanas de infecção por SARS-CoV-2;
  • Nenhum outro tratamento alternativo disponível;
  • Falência de um único órgão em um paciente jovem;
  • Condição pré-séptica com origem nos pulmões;
  • Não havia outras barreiras para a recuperação a longo prazo.
A paciente entrou na lista de espera no dia 52 e recebeu uma pontuação de alocação de pulmão de 49,3. A terapia de imunoadsorção diária foi iniciada com o objetivo de alcançar a dessensibilização da paciente antes do transplante, ou seja, a remoção de anticorpos pré-formados da circulação.1

No dia 58, o órgão doador adequado tornou-se disponível e um transplante pulmonar bilateral sequencial foi realizado. No intraoperatório, um circuito de ECMO venoarterial central foi instalado e a ECMO venovenosa foi mantido funcionando em paralelo com um fluxo reduzido de 1 L/min. Sem fronteiras anatômicas claras, apenas a mobilização extrapleural dos pulmões era possível. O implante foi igualmente desafiador devido à qualidade do tecido notavelmente frágil dos brônquios e vasos do receptor, provavelmente devido à disseminação do processo infeccioso (ou seja, alterações inflamatórias resultantes da infecção anterior) para esses tecidos. A hemostasia meticulosa foi realizada. Entretanto, 30 unidades de concentrado de hemácias e 5 unidades de concentrado de plaquetas foram necessárias para restabelecer o processo de coagulação. No final do procedimento, sinais de edema de reperfusão incipiente foram observados, então o suporte de ECMO venoarterial central foi alterado para ECMO venoarterial periférico (femorofemoral) e a ECMO venovenosa foi removida.1 

A paciente foi transferida para a UTI em estado estável e foi colocada em decúbito ventral para alívio dos lobos inferiores dos pulmões. A reabertura do tórax foi indicada no primeiro dia de pós-operatório para evacuação do hematoma. A paciente se recuperou rapidamente, o sistema de ECMO venoarterial pôde ser removido no dia 3 do pós-operatório e a classificação da disfunção do enxerto primário em 72 horas foi 0.1

A imunossupressão tripla padrão foi iniciada com tacrolimus, micofenolato de mofetil e esteroides. Como a paciente estava altamente pré-sensibilizada, seis ciclos adicionais de tratamento de imunoadsorção foram realizados e globulina antitimócito foi administrada.1 

A prova cruzada entre doador e receptor foi positiva. Em amostras seriadas de sangue colhidas após o transplante, os anticorpos específicos HLA de classe I do doador estavam completamente ausentes e os de classe II foram substancialmente reduzidos.1

O curso pós-operatório da paciente foi caracterizado por uma recuperação lenta. A partir do dia 72 após o teste inicial para SARS-CoV-2 com resultado positivo (dia 14 do pós-operatório), a paciente foi regularmente mobilizada para sentar-se e no dia 83 (pós-operatório 25º), era capaz de falar por meio de uma cânula multifuncional traqueal. No 121º dia (dia 63 do pós-operatório), pôde ser transferida para enfermaria fora da UTI, onde deambulava com ajuda e se recuperava do descondicionamento neuromuscular. Nesse estágio, nenhum prejuízo funcional relacionado ao sangramento cerebral era aparente. A análise celular de amostras de lavado broncoalveolar confirmou a recuperação regular principalmente com  células viáveis e uma abundância crescente de macrófagos alveolares.1
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/09/transplante-pulmonar-na-sindrome-do-desconforto-respiratorio-agudo-associado/03_04-(1).ashx?w=1079&hash=81A95970CB687FAA3AD23283DC7B5BBB
Figura 4. Curso do tratamento da paciente na Universidade Médica de Viena. (Adaptado de Lang C et al. Lancet Respir Med. 2020;S2213-2600(20)30361-1.1)

O RT-PCR para SARS-CoV-2 foi realizado regularmente após o transplante e permaneceu positivo em amostras de swabs nasofaríngeos e lavado broncoalveolar apenas até o 10º dia de pós-operatório. Além disso, uma segunda cultura de células VERO de uma amostra de lavado broncoalveolar feita no dia 7 do pós-operatório foi negativa e, portanto, confirmou a ausência de infectividade na paciente.1

O exame patológico dos pulmões explantados mostrou grandes zonas de necrose ocupando quase completamente os lobos inferiores e grandes áreas dos lobos superiores. Grande parte dos alvéolos foi lesionada e substituída por tecido de granulação, correspondendo a dano alveolar difuso maciço. Em todos os lobos, foram verificados restos de tromboembolismo generalizado substancial.1

DISCUSSÃO

As evidências disponíveis para o transplante de pulmão para COVID-19 são limitadas. O caso apresentado mostra que este tratamento pode ser realizado em pacientes com resultados de RT-PCR positivos para SARS-CoV-2, caso as culturas de células VERO confirmem a não infecciosidade. Embora estas culturas ainda não estejam universalmente disponíveis, são consideradas o padrão ouro para estabelecer a infectividade do vírus. Dos casos relatados até o momento na literatura científica, o caso exposto parece representar o primeiro transplante de pulmão com sucesso de um paciente com COVID-19.1

De acordo com as diretrizes da Organização Mundial da Saúde, o diagnóstico molecular de SARS-CoV-2 é confirmado a partir do exame RT-PCR positivo de uma amostra de swab nasal ou faríngeo. No entanto, fortes evidências demonstram que o RT-PCR positivo pode persistir por vários dias ou mesmo semanas, além do potencial de infecção e propagação do vírus. Um estudo de Bullard e colegas mostrou que a infecciosidade do SARS-CoV-2 foi restrita principalmente a pacientes com uma duração dos sintomas inferior a 8 dias e baixos valores de RT-PCR.1 

Apesar do sucesso deste caso, é importante enfatizar que o transplante pulmonar é uma opção apenas para uma pequena proporção de pacientes com COVID-19. Muitos pacientes que são admitidos na UTI são mais velhos do que o limite de idade aceitável para o procedimento ou têm outras comorbidades que podem impedi-los de realizar o transplante.1

Além disso, foi demonstrado que, mesmo pacientes com SDRA grave relacionada à COVID-19, têm algum potencial de recuperação. Os órgãos doadores são um recurso escasso, portanto, é importante considerar o transplante apenas para pacientes com pulmões irreversivelmente danificados. No caso apresentado, uma ausência completa de troca gasosa pulmonar após 5 semanas de ECMO venovenosa, sinais extensos de necrose e oclusões trombóticas de vasos periféricos na angiotomografia, bem como citologia de lavagem broncoalveolar altamente anormal, sugeriram que o paciente era um bom candidato para transplante. Este julgamento foi posteriormente confirmado por exame patológico dos pulmões explantados.1

O estado crítico de um paciente com dano pulmonar extenso, o risco permanente de superinfecção bacteriana e a perda muscular iminente são argumentos fortes para considerar o transplante de pulmão precocemente, certamente antes que a situação se torne incontrolável. Na opinião dos autores, é improvável que o desfecho clínico tivesse sido favorável se primeiramente tivessem tentado a reabilitação com ECMO e deixado o transplante de pulmão para uma fase posterior. Além disso, consideram que é importante aproveitar as breves oportunidades em pacientes gravemente enfermos e que a positividade no teste de RT-PCR por si só não deve exclui-los do transplante de pulmão, quando é a única terapia com potencial de ser bem-sucedida.1

CONCLUSÃO

Este relato de caso mostra que o transplante de pulmão deve ser adicionado ao arsenal de terapias para pacientes com SDRA relacionada à COVID-19. Os critérios apresentados para a seleção do paciente e o momento do transplante de pulmão precisam ser validados em estudos futuros.1
 

REFERÊNCIAS

  1. Lang C, Jaksch P, Hoda MA, et al.

    Lung transplantation for COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome in a PCR-positive patient [published online ahead of print, 2020 Aug 25].

    Lancet Respir Med. 2020;S2213-2600(20)30361-1. doi:10.1016/S2213-2600(20)30361-1