Desenvolvimento da resposta imunológica contra SARS-CoV-2

O desenvolvimento da imunidade adaptativa em resposta ao novo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2) ocorre nos primeiros 7 a 10 dias de infecção. A compreensão das principais características e evolução das células B e da imunidade adaptativa mediada por células T é essencial para previsão do prognóstico da doença causada pelo novo coronavírus (COVID-19) e para o desenvolvimento de estratégias eficazes para controlar a pandemia. Estudar a memória imunológica de longo prazo das células B e T contra o SARS-CoV-2 também é fundamental para compreender a duração da proteção.1 

A partir do início dos sintomas ocorrem os processos imunes descritos abaixo (Figura 1).1

Resposta humoral:1
  • Início da infecção: há expansão intensa de células B e plasmoblastos.
  • 5-7 dias: secreção de anticorpos IgM e IgA séricos.
  • 7-10 dias: secreção de IgG.
  • Após 28 dias: os títulos de IgM e IgA séricos diminuem.
  • Ao redor de 49 dias: títulos de IgG atingem o pico.
Resposta celular:1
  • 0-7 dias: SARS-CoV-2 ativa as células T.
  • 0-14 dias: células CD4+ de memória e as células T CD8+ atingem seu pico. Permanecendo detectáveis em níveis mais baixos por 100 ou mais dias de observação.
-/media/Sanofi/Conecta/Artigos/2020/10/covid-19-e-o-caminho-para-a-imunidade/Prancheta-45-8.ashx?w=913&hash=E52F64806AB5334D90E4FADE1F206901
Figura 1. Modelo generalizado das respostas de células T e B projetadas ao longo de 1 ano após a infecção por SARS-CoV-2. Anticorpos neutralizantes, células B de memória e células T de memória CD4+ e CD8+ para SARS-CoV-2, que são gerados a partir da infecção, vacinação ou após re-exposição, são essenciais para o desenvolvimento da imunidade. As linhas pontilhadas representam o pico de células B, células T e respostas de anticorpos após a infecção. (Adaptado de Stephens DS et al. JAMA. Published online September 11, 2020.1)

Estudos anteriores identificaram células T CD4+ de memória específica para SARS-CoV-2 em até 100% dos pacientes e células T CD8+ em aproximadamente 70% dos pacientes em recuperação após infecção por COVID-19. A magnitude das respostas dos anticorpos e das células T pode diferir entre os indivíduos e é influenciada pela gravidade da doença (assintomática, leve, moderada ou grave), ou seja, quanto mais grave, mais intensa parece ser a resposta imunológica.1 

A importância dos anticorpos neutralizantes

Anticorpos neutralizantes são importantes no caminho para imunidade. São aquelas imunoglobulinas que reconhecem o domínio de ligação ao receptor viral (RDB, receptor binding domain) e outros epítopos da proteína spike que evitam a subsequente ligação ao receptor da enzima conversora de angiotensina II, fusão na membrana e a entrada viral.1

A geração de anticorpos neutralizantes direcionados à proteína spike é a base para várias vacinas (atualmente sendo avaliadas em ensaios clínicos) e também para potenciais anticorpos monoclonais terapêuticos. Esses anticorpos neutralizantes demonstram efeito protetor em modelos animais contra infecção por SARS-CoV-2, além de estimularem potentes respostas de células TH1 CD4+ contra a proteína spike, protegendo pulmões e mucosa nasal de primatas não humanos, sem evidências de alterações imunopatológicas.1

Dados recentes mostraram o declínio dos anticorpos IgG neutralizantes para SARS-CoV-2 durante o período convalescente da doença, aumentando o receio de suscetibilidade à reinfecção. Os níveis de anticorpos sempre diminuem após a fase aguda da infecção porque a maioria dos plasmoblastos, induzidos durante as primeiras semanas após a infecção, têm vida curta. Após essa redução, a memória sorológica é então mantida por um número menor de plasmócitos de vida longa, que residem na medula óssea e secretam anticorpos, mesmo na ausência de antígeno. A resposta de recall de anticorpos vem desse pool de células B de memória de vida longa. Na verdade, células de memória circulantes raramente produzem anticorpos neutralizantes. Portanto, um declínio precoce dos níveis de anticorpos neutralizantes não deve ser motivo de preocupação. A chave está na titulação dos anticorpos que se estabilizam após a infecção ou vacinação, representando a geração de plasmócitos de longa vida suficiente para proteger contra infecções subsequentes.1

Cerca de um terço dos pacientes que se recuperaram de COVID-19 apresentam baixos títulos de anticorpos anti-RDB (domínio de ligação ao receptor viral) e baixa atividade de neutralização, especialmente entre aqueles que tiveram doença leve ou assintomática. Dada a ampla gama de doenças clínicas, essa variabilidade nas respostas de anticorpos entre pacientes com COVID-19 é esperada. A carga de antígeno é um fator importante para a magnitude da resposta, visto que títulos mais altos de anticorpos neutralizantes são encontrados na doença grave, mas outros fatores também podem estar envolvidos.1 

O que sabemos sobre a reinfecção?

Com base em modelos de imunidade e na dinâmica de reinfecção do coronavírus humano (HCoV) OC43, HCoV 229E e do HCoV HKU1, sugere-se que a proteção imunológica ao SARS-CoV-2 seja limitada. Um estudo envolvendo um paciente com HCoV 229E circulante, relatou que os anticorpos IgG e IgA diminuíram no primeiro ano após infecção, sugerindo que a proteção contra infecções repetidas dure apenas 1 ou 2 anos. No entanto, após a re-exposição experimental com a mesma cepa HCoV 229E em 1 ano, nenhum indivíduo que tinha sido previamente infectado desenvolveu sintomas clínicos da doença e todos tiveram um tempo mais curto de eliminação do vírus. Assim, pelo menos a imunidade específica contra a mesma cepa viral parece ser preservada, apesar do rápido declínio dos anticorpos.1 

Nos 8 meses após o início do surto e após milhões de infecções em todo o mundo, estão aparecendo relatos de casos anedóticos de reinfecção, principalmente após a doença inicial leve por COVID-19. Embora o perfil imunológico completo desses indivíduos não seja claro, a reinfecção com SARS-CoV-2 sugere que a resposta imunológica humana natural pode não fornecer imunidade, mas pode encurtar a disseminação viral, reduzir a disseminação e prevenir novos casos.1

Células T na imunidade contra SARS-CoV-2

Células T de memória CD4+ e CD8+ específicas para SARS-CoV-2 também são geradas em doenças assintomáticas, exibem atividades citotóxicas e expressam citocinas antivirais, podendo controlar a replicação viral e prevenir infecções graves recorrentes. Indivíduos com doença leve ou assintomática exibem respostas robustas de células T de memória meses após a infecção por COVID-19. No entanto, não se sabe se as células T de memória, na ausência de anticorpos circulantes detectáveis, protegem contra o SARS-CoV-2. As investigações se concentraram nas respostas das células T circulantes na forma mais grave da doença, frequentemente durante períodos de linfopenia e, assim, pouco se sabe sobre sua capacidade funcional no pulmão e em outros tecidos, em exercer um papel protetor antiviral ou imunopatogênico citotóxico no período convalescente.1
Evidências demonstram a presença de imunidade preexistente contra o SARS-CoV-2 conferida por células T em doadores de sangue antes da pandemia ou, mais recentemente, entre aqueles sem infecção. Células T CD4+ de memória são encontradas mais freqüentemente do que as células T CD8+, e estas provavelmente representam respostas induzidas por infecções anteriores contra outros coronavírus endêmicos humanos, conhecidos por causar o resfriado comum.

Os dois principais caminhos para a imunidade adaptativa à COVID-19 incluem o aumento dos títulos de anticorpos neutralizantes específicos e a imunidade celular por linfócitos T. O desenvolvimento de vacinas eficazes, capazes de atuar nestas duas vias imunológicas e de gerar resposta imune anamnéstica, terá o potencial de proteger os indivíduos, independentemente do seu estado imunológico anterior.1

Células T reativas ao SARS-CoV-2 também são observadas em contatos domiciliares de pacientes infectados. Estudos futuros poderão determinar se as células T com reatividade cruzada promovidas por infecções anteriores causadas por outros coronavírus foram potencializadas com a exposição ao SARS-CoV-2. As implicações biológicas dessas descobertas serão significativas se as células T preexistentes moldarem o repertório imunológico à exposição ao SARS-CoV-2 e influenciarem a gravidade da COVID-19, assim como se essa modulação for observada após a vacinação. No geral, esses dados sugerem que as células T são outro nível de imunidade em nível populacional contra a COVID-19. Aumentar os títulos de anticorpos neutralizantes específicos e a imunidade TH1 com uma vacina eficaz, independentemente do estado imunológico anterior, pode proteger ainda mais os indivíduos.1

Resposta imune induzida por vacinas em desenvolvimento

As vacinas em desenvolvimento para COVID-19 têm mostrado indução de uma resposta imune anamnéstica contra a proteína spike a partir da segunda dose e podem gerar altos níveis de anticorpos neutralizantes comparáveis ou maiores do que aqueles observados em amostras de soro de pacientes. A indução de células T CD4+ suficientes e a inclusão de reforços de vacina, empregados para várias outras vacinas onde os níveis de anticorpos circulantes são críticos para proteção, podem ser necessárias para manter os níveis de anticorpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2.

Conclusão

Assim, nos poucos meses desde o reconhecimento desse vírus, dois caminhos principais para a imunidade adaptativa à COVID-19 estão sendo desvendados e vacinas que exploram esse conhecimento estão em rápido desenvolvimento.1